广东医院(福田医院)作者：杨达雅 伍贵富
1体外反搏治疗概述反搏疗法（Counterpulsation）是通过机械的方式，使主动脉内的血压在收缩期降低而在舒张期增高，以达到辅助心脏做工，增加心、脑、肾等器官血流灌注的一种辅助循环疗法。常用的反搏疗法有主动脉内球囊反搏治疗（Intra-AorticBalloonPumping，IABP）及体外反搏治疗（ExternalCounterpulsation，ECP）两种。体外反搏技术的研究最先于上世纪60年代初在美国开展，但早期的无创性辅助循环试验均以失败告终，究其原因为反搏装置设计未臻完善，导致舒张压升高及收缩压下降效果欠理想。上世纪70年代，我国中山医科大学郑振声教授领衔的课题组通过对体外反搏技术的关键部分进行重要改良，成功研制出增强型体外反搏（EnhancedExternalCounterpulsation，EECP）装置并投入临床应用，其疗效在后续的临床试验中得到反复的验证。故此，除非有明确特指，否则在现代医学文献中提及“体外反搏治疗/技术”均指“增强型体外反搏治疗/技术”，并以英文缩写EECP指代。EECP治疗通过心电图门控技术，由包裹在患者小腿、大腿和臀部的三对袖套由远及近地在舒张早期序贯充气，并同时在收缩期前快速放气。这一过程产生的血流动力学效应有两方面：一方面，舒张期囊套的序贯加压显著提高主动脉内的舒张压(即“舒张期增压”，DiastolicAugmentation)，从而产生一个强的逆向血流(即“反搏波”，Counterpulse)，使得新鲜含氧血液输送到冠状动脉，从而改善心肌缺血；另一方面，收缩期前的快速放气减压使得主动脉内血压在收缩期开始前骤降，从而显著减少收缩期左心室后负荷，改善心室做功（即“收缩期减负”，SystolicUnloading）。同时，近年来的血管生物学相关研究表明，除了上述的即刻血流动力学效应以外，EECP治疗还提高血管内皮的血流切应力，通过改善血管内皮细胞的形态与功能、抗血管平滑肌细胞的增值、抗氧化作用和炎症反应、促进体内血管新生等机制，发挥抗动脉粥样硬化的治疗效益1。EECP治疗在年和年分别获得美国FDA批准被用于治疗心绞痛及心力衰竭患者。年，第一个EECP的随机、双盲、对照、多中心研究（MUST-EECP研究）结果发表，Arora等报告了冠心病患者接受EECP治疗后各项临床指标的改善2。而在年发表的随机、单盲、对照、多中心参与的PEECH研究也报告了EECP用于治疗慢性心力衰竭患者的疗效3。此外，国际体外反搏病人注册研究(InternationalEECPRegistry，IEPR)4和体外反搏临床协会(EECPClinicalConsortium)5等相关临床试验更是证实了EECP的治疗获益可惠及临床上许多不同的患者人群。基于对顽固性心绞痛(RefractoryAnginaPectoris，RAP)的早期临床研究结果，美国心脏病学会/美国心脏协会在年的冠心病慢性心绞痛诊疗指南以IIb类的级别将EECP治疗列入推荐清单6。而随着近年来临床试验获得的疗效证据的进一步积累，EECP治疗逐渐被越来越多的国内外学者和临床医师所认识和认可，新近在年发布的欧洲心脏病学会稳定型冠心病诊疗指南中，EECP治疗的推荐级别被提升至IIa级7。目前，临床上接受EECP治疗的患者人群中以冠心病心绞痛患者占大多数，其标准疗程为每天1至2小时，每周5至6天，持续7周左右，共35至36小时。与心绞痛治疗相比，EECP在心力衰竭治疗上的经验和证据均相对较少。本文将侧重于复习EECP在心力衰竭患者的临床应用。2体外反搏治疗左室功能障碍患者的心绞痛体外反搏治疗在冠心病患者的应用积累了丰富的应用经验和临床证据，受益人群包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、难治性心绞痛、介入或外科血运重建术后的心绞痛、无症状性心肌缺血、心脏X综合征，等等。EECP治疗后带来的各样临床获益，包括主观上心绞痛症状改善（加拿大心血管协会心绞痛分级；即CanadianCardiovascularSocietyAnginaClassification，以下称CCS心绞痛分级）和发作频率减少、硝酸甘油用量减少、生活质量改善等，以及客观上运动耐量增加、核素心肌灌注显像提示心肌缺血总负荷减少、乃至联合心血管终点事件发生率减少，均在各项不同规模的临床试验中得到反复的验证，且随访发现这种获益在大部分病人可持续6个月甚至以上。美国匹兹堡大学于年1月成立了世界上第一个国际体外反搏患者注册中心（InternationalEECPPatientRegistry，IEPR）4。在这一项反映“真实世界”中体外反搏临床应用的注册研究中，许多不能入选严格随机对照临床试验、合并特殊临床情况的冠心病心绞痛患者得以纳入，其接受EECP后的临床获益得到观察，包括合并糖尿病患者、终末期肾病患者、心房颤动患者、外周血管疾病患者、安装起搏器或ICD的患者、接受华法令治疗的患者等。其中，充血性心力衰竭患者也是其中的获益人群之一。由于治疗过程中促进静脉回心血量的增加，早期研究者们曾担心EECP对左室功能障碍患者的应用会引发急性肺水肿的风险。故此，Lawson等分析了25例IEPR注册随访的难治性心绞痛患者，其中20例为左室功能正常（左室射血分数35％，即LeftVentricularEjectionFraction，以下称LVEF），5例合并左室功能障碍（LVEF=35％）。结果发现，接受35小时的EECP治疗后，两组的心绞痛症状改善类似，而合并左室功能障碍的患者在心输出量、心脏指数等指标有所增加，而体循环阻力指数则有所下降8。该研究提示EECP治疗对冠心病合并左室功能障碍患者可改善心功能，其可能机制为直接改善心脏收缩功能和间接降低体循环阻力指数。在另一项小样本临床试验中，Urano等报告了12例难治性心绞痛患者接受EECP治疗后，运动试验相关的活动耐量指标均有显著改善，包括运动时间、运动耐量、出现运动开始至出现心电图ST段压低1mm的时间、极量运动或出现缺血时的心率-血压乘积等。同时，该研究还发现，EECP治疗对左室收缩功能没有显著影响，但可以改善左室的舒张充盈，表现为99mTc门血池造影提示左室舒张期充盈峰率显著提高、左室舒张充盈峰值时间显著缩短。且上述结果与血浆BNP水平的降低有关9。该研究提示EECP治疗对左室舒张功能改善有一定帮助。Soran等发表了冠心病合并左室功能障碍患者接受EECP治疗的10,11。IEPR研究结果。在例LVEF35％的冠心病心绞痛患者中，在接受EECP治疗后，72％的患者心绞痛症状显著减轻（CCS分级至少1级），52％的患者完全停用了硝酸酯类药物，同时生活质量显著提高。在2年随访时，在症状改善方面，其疗效仍可见于55％的患者；在再住院率和心衰发生率方面，43％的患者没有再次住院，81％的患者没有再发生充血性心力衰竭；而在生存率方面，83％的患者仍存活，其中70％为无事件生存（死亡/心肌梗死/接受冠脉介入或外科搭桥手术）。上述结果提示，对于左室功能障碍的冠心病心绞痛患者，EECP治疗仍可安全有效地应用。3体外反搏治疗慢性心力衰竭尽管在临床实践中观察到EECP可安全应用于稳定期的轻至中度慢性心力衰竭的患者，但其疗效仍主要为心绞痛的症状改善方面。对于心功能不全本身，EECP是否有效以及疗效的程度，仍需进一步的探索。为此，Soran等进行了一项安全性和有效性分析的预试验，纳入LVEF35％、临床稳定的轻到中度心力衰竭（纽约心脏协会心功能分级II到III级；即NewYorkHeartAssociationFunctionalClass，以下称NYHA心功能分级）患者（无论心衰为缺血性还是非缺血性病因所致），使用EECP治疗7周、共35小时，随访期为6个月。结果发现，安全性方面，EECP治疗期间未出现非预期的不良事件；而有效性方面，在治疗后1周及6个月随访时，患者的运动耐量指标得到显著改善，表现为运动时间增长、峰值摄氧量提高，同时NYHA心功能分级和生活质量也得到显著改善。另外，在缺血和非缺血病因所致的心衰患者间，上述获益的程度类似12。从这一预实验的结果，并结合几项样本量较小的早期研究来看，慢性心功能不全患者接受EECP治疗可能获益。为了进一步探讨这一问题，一项随机、对照、单盲多中心临床研究，即前文提到PEECH研究（ProspectiveEvaluationofEECPinCongestiveHeartFailure）被设计和实施13，旨在比较标准内科治疗和标准内科治疗联合EECP治疗，对症状性的稳定期慢性收缩性心衰患者的疗效。其结果于年发表在美国心脏病学会杂志上3。以下将仔细阐述这一研究的方法、结果及影响。PEECH研究有来自美国和英国的29个医学中心参加。研究入选标准为：缺血性或非缺血性病因所致的心衰、NYHA心功能分级II到III级、LVEF35％。研究共入选例患者，随机分为2组，分别给与标准内科治疗（n=94）和标准内科治疗联合EECP治疗组（n=93）。标准治疗包括血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂（至少1个月）和β受体阻滞剂（至少3个月），除非患者不能耐受。地高辛、利尿剂和其他用于心衰治疗的药物则根据经治医师的判断给予。EECP治疗方案为每次1小时，持续7到8周，总共35小时。研究随访时间为6个月。主要观察指标有两项：一是心肺运动试验显示运动时间至少延长60秒的患者百分数，以及峰值摄氧量至少提高1.25ml/(min?kg)的患者百分数。次要观察指标包括：运动时间、运动峰值摄氧量、NYHA心功能分级、生活质量及心血管事件发生率13。研究入组的两组患者的基线人口学特征类似，基线用药及心衰治疗用药等没有显著差异。随访结果发现，6个月随访时，联合EECP治疗组有35.4％的患者运动时间延长60秒以上，而在标准内科治疗组只有25.3％的患者达到这一标准，两组间的这一差异有统计学意义（P=0.）。然而，两组之间峰值摄氧量提高1.25ml/(min?kg)以上的患者百分数则没有显著差异（22.8％vs.24.1％）。在1周、3个月和6个月随访时，与标准内科治疗组相比，联合EECP治疗显著地延长了运动时间，尽管不能进一步提高峰值摄氧量。与延长运动时间相一致的是NYHA心功能分级和生活质量的改善。联合EECP治疗组的NYHA心功能改善的患者百分数显著大于标准治疗组。治疗后1周和3个月随访时，联合EECP治疗组患者生活质量改善更明显，然而在6个月随访时，这一差异趋于消失。根据病因进行划分的亚组分析结果提示，对于缺血性病因的心衰患者，EECP治疗能进一步延长患者的运动时间、改善NYHA心功能分级（至6个月随访时）和生活质量（至3个月随访时）；而对于非缺血性病因的心衰患者，EECP治疗则对患者的运动时间、NYHA心功能分级和生活质量的改善均不明显。而根据年龄进行划分的亚组分析则发现，=65岁的患者在上述两个主要终点上比65岁的患者病例数显著增加14。这些结果提示EECP治疗对于缺血性病因所致的心衰疗效可能优于非缺血病因患者，且对=65岁的老年患者的疗效可能更优。在安全性方面，研究过程中标准内科治疗组中86％的患者完成试验，而联合EECP治疗组中为76％。联合EECP治疗组因发生不良事件而中断研究的例数更多（11.8％vs.3.2％），包括坐骨神经痛、腿痛和心律失常等。联合EECP治疗组中有1例患者发生非Q波性心肌梗死，但不是由EECP治疗本身引起。另外，联合EECP治疗组中其他中断研究的原因包括：4例患者发生心功能恶化，1例因需要植入双心室起搏，以及1例因肺癌恶化。标准内科治疗组有2例患者死亡，有1例因房室传导阻滞而中断研究。除了上述情况，按照研究前事先定义的临床事件发生率，两组间在不良事件和严重不良事件的发生率上没有显著差异。联合EECP治疗组有1例患者在治疗期间发生肺栓塞，另外1例患者在治疗后发生深静脉血栓形成，研究者认为与EECP治疗有关。联合EECP治疗组中还有11例患者在接受EECP治疗期间出现一过性血氧饱和度下降，除1例明确由心衰引起外，其余患者在临时停止EECP治疗后血氧饱和度可立即恢复正常。综上所述，PEECH研究结果提示，临床稳定的轻至中度慢性心力衰竭的患者可以较好耐受EECP治疗。肺栓塞可能是重要的并发症，尤其是对有血栓栓塞性疾病高危的患者，在接受EECP治疗前应谨慎评价，并在治疗过程中严密监测。对于研究中总体的心衰患者人群而言，在标准治疗的基础上给与1个标准疗程的EECP治疗可带来运动耐量、心衰症状及生活质量改善等获益。然而，EECP治疗并没有带来峰值摄氧量的提高，尽管联合EECP治疗组患者在随访1周和3个月的时候有增加趋势，但差异无统计学差异。如何解读PEECH研究的这一结果？与结果同期发表的述评对研究给与的评价较为负面，认为EECP治疗存在安慰剂效应15。首先，峰值摄氧量是一个反应运动耐量的较好指标，而运动时间则较差，其与血流动力学指标不相关，器械或装置治疗可带来较大的安慰剂效应。其二，生活质量的改善随着时间推移逐渐降低和消失，也提示为安慰剂效应的可能。最后，由于假反搏对患者的心功能可能造成不良影响，因此该研究被设计为单盲试验。因此，联合EECP治疗组患者可由于治疗期间每天就诊而带来潜在的获益。尽管如此，PEECH研究的上述结果还有另外一个可能的解释：由于样本量的因素不足以有效能发现EECP治疗提高峰值摄氧量的作用，因为在治疗后1周和3个月随访时，联合EECP治疗组的确有进一步提高峰值摄氧量的趋势。在PEECH研究之后，仍有不少学者进行小样本临床试验评价EECP治疗慢性心衰患者的有效性和安全性，获得不少有前景的结果16-18。尽管美国FDA已批准EECP治疗可安全用于心衰患者，但由于相关证据的欠缺，EECP治疗目前尚未进入慢性心力衰竭的诊疗指南。对于EECP治疗用于慢性心力衰竭的整体和长期效应及其相关作用机制，仍需设计更严密的临床试验来进一步评价。在此之前，暂不能把单纯的慢性心力衰竭作为推荐患者接受EECP治疗的适应证。4体外反搏治疗急性心源性休克心源性休克（CardiogenicShock）是指各种原因所致的心脏泵功能衰竭，使心输出量显著减少，导致外周组织和器官灌注不足，全身微循环衰竭的一组临床综合征。临床上常见的病因包括急性心肌梗死、重症心肌炎、严重心律失常、严重心脏瓣膜疾病、心包填塞、室间隔穿孔、心脏破裂、终末期心肌病等。近年来，由于冠脉血运重建术的普及应用和心室辅助装置的不断发展，心源性休克的住院发生率和病死率有所下降。对高危患者的早期诊断及有效治疗，是心源性休克处理的关键所在。事实上，在上个世纪60年代美国哈佛大学Soroff教授设计研制出第一台液压式体外反搏装置，正是作为辅助循环技术用于急性心肌梗死、急性左心衰和心源性休克的。如前所述，EECP治疗的即刻血流动力学效应类似于主动脉内球囊反博术：一方面通过反搏波的舒张期增压，增加冠脉血供，改善心肌缺血；另一方面通过收缩期减负，降低左室射血的后负荷，改善心脏做功。唯一不同之处是，体外反搏治疗同时通过挤压下肢容量血管引起静脉回流轻度增加，但血流动力学研究表明其对心室前负荷的影响并没有导致心室舒缩功能障碍。另外，对于急性左心衰的患者，EECP治疗还可预静脉控制性降压（尤其是硝普钠）时由于舒张压降低导致的冠脉血供减少。在上世纪七八十年代的一项多中心研究中，例急性心梗患者入选并随机分成EECP组和常规治疗组，结果EECP组患者的住院死亡率较常规治疗组更低，但差异没有统计学意义（8.4％vs.14.7％，P=0.12）。接受EECP治疗的患者住院期间心绞痛反复发作、心衰和心室颤动的发生率亦更低19。然而必须指出的是，该研究是在再灌注治疗时代前进行的。EECP治疗对于再灌注时代的急性心肌梗死患者是否有治疗价值及其价值大小，仍需要进一步阐明。近年来，Cohen等在心脏监护病房（CardiacCareUnit，以下简称CCU）中使用便携式体外反搏装置治疗10例急性冠脉综合征（其中6例合并心源性休克）且存在IABP术禁忌证的患者，发现在安全性方面，EECP治疗的应用没有引起出血、心衰加重、皮肤破损等并发症，也没有对CCU的正常护理操作造成干扰，而在疗效方面，部分患者的临床症状有一定程度的改善20。综上所述，尽管在概念上可行，但EECP治疗应用于急性心肌缺血和/或心力衰竭患者的证据仍十分有限，其治疗价值需要日后的进一步研究探讨。5结论与展望EECP治疗是一项无创性辅助循环治疗技术，其作用机制类似于主动脉内球囊反博术，一方面通过舒张期增压提高冠脉灌注，另一方面通过收缩期减负改善左室做功。这一血流动力学作用对于改善心肌缺血及心功能保护有益，且两者均已获得美国FDA批准。对于前者，其疗效已通过多项临床研究证实，并使EECP进入稳定性冠心病临床指南的治疗推荐。然而对于后者，由于相关证据不足，其确切的适应证及疗效仍需进一步探索和阐明。基于现有的认识，首先，EECP治疗较明确可以安全有效地应用于稳定期、合并左室功能障碍的冠心病心绞痛患者；其次，EECP治疗可以安全应用于NYHA分级II到III级的稳定期慢性收缩性心衰患者，但单纯慢性心衰本身暂不能作为推荐EECP治疗的适应证；最后，EECP治疗似乎可安全用于急性心肌梗死合并心源性休克患者，但其对近远期预后的疗效仍未明确。上述仍存在疑问的地方，需要日后设计严密、执行到位的相关临床研究来进一步回答。参考文献1.YangDY,WuGF.Vasculoprotectivepropertiesofenhancedexternalcounterpulsationforcoronaryarterydisease:beyondthehemodynamics.IntJcardiol,,:38-43.2.AroraRR,ChouTM,JainD,etal.Themulticenterstudyofenhancedexternalcounterpulsation(MUST-EECP):effectofEECPonexercise-inducedmyocardialischemiaandanginalepisodes.JAmCollCardiol,,33:-40.3.FeldmanAM,SilverMA,FrancisGS,etal.Enhancedexternalcounterpulsationimprovesexercisetoleranceinpatientswithchronicheartfailure.JAmCollCardiol,,48:-.4.BarsnessG,FeldmanAM,HolmesDR,Jr.,etal.TheInternationalEECPPatientRegistry(IEPR):design,methods,baselinecharacteristics,andacuteresults.ClinCardiol,,24:-42.5.LawsonWE,HuiJC,LangG.Treatmentbenefitintheenhancedexternalcounterpulsationconsortium.Cardiology,,94:31-5.6.GibbonsRJ,AbramsJ,ChatterjeeK,etal.ACC/AHAguidelineupdateforthemanagementofpatientswithchronicstableangina--summaryarticle:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines(CommitteeontheManagementofPatientsWithChronicStableAngina).Circulation,,:-58.7.TaskForceM,MontalescotG,SechtemU,etal.ESCguidelinesonthemanagementofstablecoronaryarterydisease:theTaskForceonthemanagementofstablecoronaryarterydiseaseoftheEuropeanSocietyofCardiology.EurHeartJ,,34:-.8.LawsonWE,KennardED,HolubkovR,etal.Benefitandsafetyofenhancedexternalcounterpulsationintreatingcoronaryarterydiseasepatientswithahistoryofcongestiveheartfailure.Cardiology,,96:78-84.9.UranoH,IkedaH,UenoT,MatsumotoT,MuroharaT,ImaizumiT.Enhancedexternalcounterpulsationimprovesexercisetolerance,reducesexercise-inducedmyocardialischemiaandimprovesleftventriculardiastolicfillinginpatientswithcoronaryarterydisease.JAmCollCardiol,,37:93-9.10.SoranO,KennardED,KfouryAG,KelseySF,InvestigatorsI.Two-yearclinicalout北京白癜风专业的医院白癜风能治好不
