间充质干细胞治疗心血管疾病

间充质干细胞治疗心血管疾病 导读

据《中国心血管病报告》报道,我国每年因「心血管疾病」死亡的人数约为万人,占总病死率的41%,位居各种疾病之首;我国心血管疾病患者约为2.9亿人,其中心肌梗死约万人、风湿性心脏病约万人、先天性心脏病约万人、心力衰竭约万人。随着国人生活水平的不断提高,心血管疾病的发病率将有不断增加的趋势。心肌细胞是永久性细胞,损伤或者死亡后很难再生,如何修复受损的心肌从而改善心功能成为治疗心血管疾病的主要措施。

干细胞移植替代疗法为心肌修复提供了有治疗前景的选择方向,尤其是属于成体干细胞的「间充质干细胞」(MSCs),被认为是当前心肌细胞移植替代疗法的首选细胞。

MSC对心血管疾病的治疗

缺血性心肌病

在发展中国家,心脏病的发病率和病死率仍然很高,缺血性心肌病是导致临床心力衰竭的主要原因。目前的治疗虽能在一定程度上提高损伤后心功能的恢复,但不能代替已受损的心肌细胞。受目前治疗的限制,MSCs移植替代疗法成为一个万众瞩目的热点。基于严格的临床前研究,MSCs移植最主要的问题是该细胞植入患者体内的有效性和安全性。

Strauer等于1年首次报道了1例男性心肌梗死患者接受自体骨髓单个核细胞经皮下冠状动脉导管移植,10周后,梗死区面积占左心室面积的比例从24.6%降低至15.7%,射血分数、心脏指数均增加20%~30%,移植后4个月,MSCs有效限制了梗死面积,并改善了心功能。

Hare等的研究发现,对39例急性心肌缺血的患者经静脉移植途径治疗,3个月后患者心电图报告提示室性心律失常发生率有效降低且伴随肺功能的提高,左心室射血分数增加了6%。Willimas等的研究发现,在对8例慢性心肌缺血患者直接心肌内注射MSCs至梗死和纤维化区域,结果显示,治疗区域的心肌重构且产生可收缩性;3个月后心脏舒张末容积和收缩末容积有效降低,特别是在1年后对该8例患者行连续全身CT,未发现有异位组织的生长,Holter心电监视也未见连续的心律失常。

近年来,国内研究也证实了MSCs移植治疗的可行性,有学者在对MSCs移植治疗缺血性心脏病的研究分析中指出,无论是动物实验研究,还是小样本的临床应用研究均显示MSCs移植的有效性及应用的广阔前景。

心力衰竭

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的失调、内分泌系统的紊乱及炎症系统的失调是心力衰竭的重要发病机制。合理的药物治疗可以缓解心功能的损害,虽然能使患者的心功能得到一定的恢复,但仍达不到人们的预期。MSCs治疗通过干扰炎症的级联反应和强大的旁分泌作用,理论上能有效改善心力衰竭。

6年,wang等的研究将24例心力衰竭患者随机分为两组,在经冠状动脉内MSCs移植治疗后,治疗组比对照组脑钠肽水平在3个月后降低,而患者6min行走测试能力却升高;研究没有发现治疗组患者左心室功能恢复,但是治疗组在随访中也没有发生由MSCs治疗可能引发的并发症(包括心律失常和免疫反应),这同样证实了MSCs治疗心力衰竭的可行性和安全性。

年,Zeinaloo等报道了1例冠状动脉内移植治疗由扩张型心肌病引起的心力衰竭病例,结果显示,治疗后患者的心功能得到改善,生活质量明显提高。

心律失常

关于MSCs对心脏血流动力学治疗的研究报道很多,对于MSCs治疗心律失常和影响心肌电生理效应的研究也有相关报道,这为MSCs治疗心血管疾病的安全性和有效性及治疗后并发症的处理提供了有力的证据。

3年,Pak等发现,在移植MSCs至猪的心脏时发生了交感神经紧张兴奋的现象,这有可能增加发生心律失常的风险。但是,这一理论并未得到其他研究者的认同,5年,Amado等在对猪心肌移植MSCs的研究中,并没有发现由于心律失常而突然死亡的情况。

现在的研究认为,如果移植入心肌内的细胞产生反常的电生理冲动,这极有可能产生一个自律性的电脉冲,导致许多心律失常疾病发生;但是,如果移植的细胞不能与存活的心肌产生电生理联系,则反而扩大了损伤的心肌面积,导致心功能负荷加重。还有一个兴起的研究热点是MSCs移植能产生特殊的离子通道,这有可能抑制心律失常的病灶点,以此代替外科手术和射频消融术治疗心律失常。

心肌缺血/再灌注损伤(MIRI)

MIRI是体外循环心内直视手术术后心功能障碍和导致死亡的最主要原因。

造成MIRI的原因主要有:

①自由基损伤:活性氧类大量产生,超过自身清除能力,导致能量合成受阻;

②钙离子超载:大量钙离子沉积于线粒体,干扰氧化磷酸化过程,使线粒体功能障碍导致细胞能量供应不足,最终导致细胞死亡;

③能量代谢障碍:心肌缺血时线粒体片段化,线粒体膜的分裂/融合平衡被打破,导致线粒体功能障碍,这一过程主要依赖线粒体融合蛋白1和线粒体融合蛋白2的调控;

④炎性因子的影响;

⑤心肌胰岛素抵抗。

目前对于MIRI的治疗采取多环节、多阶段和多学科的联合治疗方案。主要有:

?药物治疗(如降糖药、他汀类药物、麻醉类药物等)

?缺血预处理治疗

?缺血后治疗

?基因治疗等治疗方式

但总体治疗效果不满意,病死率仍然较高。而干细胞替代疗法引发国内外学者广泛的







































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