作者:周京敏(医院)
心力衰竭的治疗一直是心血管疾病的研究热点之一。贫血对心力衰竭的影响早在多年之前就已得到重视，进一步研究发现铁缺乏症对心力衰竭的影响比贫血本身的影响更为严重，补铁治疗在心力衰竭患者的治疗中发挥着独特的作用，在近年来越来越受到重视。
贫血是慢性心力衰竭患者常见的合并症，可以高达40％[1]。现已明确发现贫血是慢性心衰患者预后不良的独立危险因素[2]。慢性心衰伴贫血者死亡风险明显高于不伴贫血者（OR1.96，p＜0.）[3]。而铁缺乏症本身对慢性心衰的影响可能比贫血更严重。在一项对心衰患者的长期研究中[4]，心衰合并缺铁性贫血的死亡风险最高，其次为单纯缺铁但尚无贫血的心衰，再次为单纯贫血但不缺铁的心衰。其中慢性心衰合并铁缺乏症（转铁蛋白饱和度＜20％）的患者，无论有无贫血，死亡风险均比不缺铁的患者高3.38倍。
铁不仅是合成血红蛋白的原料，也是肌红蛋白、细胞色素氧化酶等细胞进行氧化和能量代谢所必需的元素。缺铁不仅可以影响血液携氧能力，也可以影响细胞对氧的利用。此外，缺铁可以通过分子信号传导通路，导致左室肥厚及扩张、心肌纤维化，进一步加重慢性心力衰竭。因此，缺铁可以加重心衰患者的的疲乏、运动耐量下降[5]等症状，影响活动能力。
慢性心力衰竭患者易发生铁缺乏症有多重原因。心力衰竭时胃肠道淤血造成肠壁水肿、胃肠道功能减退，部分患者服用抗血小板或抗凝药物也可发生胃肠道出血。此外，慢性心力衰竭患者广泛存在慢性炎症状态，体内一些细胞因子水平的改变也可以影响铁的代谢。
在年欧洲心脏协会心力衰竭诊断和治疗指南[6]中指出：对于慢性心力衰竭患者，推荐常规检查血常规评价是否存在缺血，并进一步检查评价病因，并进行铁蛋白/总铁蛋白结合力检测，以评价患者是否存在铁缺乏症。值得注意的是，铁蛋白和转铁蛋白属于急性相蛋白，在急性炎症反应时可明显升高而呈现假性正常，因此建议在急性炎症反应控制后，再筛查患者是否存在缺铁，以尽量减少炎症反应对检测的影响。
那么，补铁治疗慢性心力衰竭合并铁缺乏症的患者是否能够获益呢？一项随机对照临床试验[7]，发现慢性心力衰竭合并缺铁伴随或不伴贫血患者经过静脉补铁治疗，运动耐量可得到改善。FAIR-HF试验[8]是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究，入选了例LVEF≤40％（NYHAII级)或≤45％（NYHAIII级)的缺铁性贫血（血红蛋白9.5-13.5g/dL，血清铁蛋白＜ug/L或-ug/L伴TSAT＜20％）心衰患者，予以静脉注射羧基麦芽糖铁（ferriccarboxymaltose,FCM）治疗，发现FCM治疗改善了24周时患者自我整体评分（P＜0.0）和NYHA心功能分级（P＜0.0），其次要终点6分钟步行距离也有所提高。亚组分析显示，存在铁缺乏症的慢性心力衰竭患者，无论是否出现贫血，FCM补铁治疗均可改善患者的NHYA分级及生活质量。并且无论患者是否合并贫血或肾功能损害，这种保护效应均存在，并且独立于年龄、心力衰竭程度以及LVEF。
最近于年在ESC大会上公布的CONFIRM-HF研究[9]，同样也是一项使用羧基麦芽糖铁(FCM)治疗心衰伴铁缺乏患者的多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，共纳入名慢性稳定性症状性心力衰竭患者，其左室射血分数≤45％，脑钠肽升高，并且均合并铁缺乏症（定义为铁蛋白＜ng/ml或铁蛋白-ng/ml但转铁蛋白饱和度＜20％），其中治疗组接受FCM治疗，随访时间为52周。研究主要终点为24周后6分钟步行距离的改变。结果表明在第24周时，FCM组的患者6MWT试验的步行距离显著增加了33米（P=0.），并且在第36周和第52周时差值均有统计学差异（P值均＜0.），并且无论患者有无贫血，6MWT行走距离均获得改善。次要终点包括NYHA分级、患者整体评价、健康相关生活质量、第6、12、24、36和52周的疲劳评分以及FCM对心衰恶化入院率的影响，其结果都获得改善。其中，FCM组的患者因心衰恶化而住院的风险下降了61％（HR=0.39，P=0.），而两组死亡人数和不良事件发生率无明显差异。研究得出静脉铁剂治疗合并铁缺乏的有症状心衰可以改善患者心功能、心衰症状以及生活质量，并可减少心衰恶化入院率。
但使用其他方法如促红细胞生存素（ESA）改善贫血并未能使心衰患者获益。在年ESC的心力衰竭指南中指出，ESA治疗不明原因贫血的价值未明确。在此后的年ACC年会上发表的RED-HF研究[10]，入选了2,例NYHAⅡ~Ⅳ级心衰患者，血红蛋白9.0~12.0g/dl，但不合并缺铁的患者。治疗组予以促红细胞生成素α（Darbepoetinalfa）治疗，并且当患者转铁蛋白饱和度低于20％时即给予铁剂治疗。该研究的主要终点是全因死亡+因心力衰竭加重而住院的复合发生率，在治疗组与安慰剂对照组之间无统计学差异，因此不支持对收缩性心力衰竭合并轻至中度贫血患者使用促红细胞生成素α。在年美国内科医生协会的贫血与心脏病治疗指南[11]中，也汇总了16项关于ESA治疗的随机对照研究结果，尽管ESA治疗使患者的贫血改善但未能降低心衰患者的死亡率，也不能降低心血管事件的发生率，或者减少患者住院次数。因此在年的ACP指南中，并未推荐在慢性心力衰竭患者中应用ESA治疗。
当然如果同样以心衰患者的死亡率和心血管事件率进行分析，在各项补铁治疗的研究中也未能发现补铁治疗减少死亡率或事件率。在多数研究中采用的终点如NYHA分级或生活质量量表等主观性较强，也缺少随访1年以上的长期研究结果。要在心衰的补铁治疗方面获得更强推荐，还需要更有力的循证医学证据。但缺铁仅仅是心力衰竭的病理生理改变之一，而并不是心力衰竭发生发展的主要原因，因此从理论上说并不预期仅仅通过改善铁缺乏症能够改变心力衰竭的预后。
基于目前的研究结果，年的ACP指南对补铁治疗心力衰竭进行了一定程度的推荐，建议使用静脉铁剂治疗，以提高患者的NYHA心功能分级和6分钟步行距离，改善生活质量。在今年的9月，法国心脏病学专家也同样就心力衰竭的补铁治疗进行了推荐[12]。
对于补铁的剂型选择，由于心衰患者的口服补铁吸收率仅约6％-20％。因此对于心力衰竭患者，单纯依赖饮食摄入铁很难达到补铁效果，甚至不能满足日常需要。而且口服铁剂的胃肠道不良反应较多，患者的依从性往往不佳。临床研究也显示，口服铁剂并未能改善心衰患者的症状及预后[13]。而静脉输注铁剂是较快速、有效、安全的手段，根据FDA的报告未发现严重不良反应，业已进行的采用静脉铁剂的研究一般使用新型静脉用铁剂如羧基麦芽糖铁、右旋糖苷铁等，观察到的患者依从性更好[14]。年发表的一项荟萃分析[15]中包括例静脉或口服铁剂的心衰患者，结果显示静脉铁剂治疗在疗效上要优于口服铁剂，而副作用却无显著区别。
综上所述，铁作为一种细胞能量代谢必不可少的元素，不仅是慢性心力衰竭患者维持环境稳定所必需的，也和患者的症状甚至预后密切相关。对于合并铁缺乏症的心衰，无论是否合并贫血，补铁治疗特别是静脉用铁剂均可改善患者的生活质量、运动能力及NYHA心功能分级，并可减少心衰住院率。期待更多的研究能够为补铁治疗的适应范围进一步指明方向。
参考文献（略）
