芪苈强心是一种中药制剂，采用11种中药成分制成，包括黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮和陈皮。芪苈强心制剂可改善慢性心力衰竭患者的心脏功能、尿液量和主观症状5。然而，其基本作用机制尚未阐明。包括交感神经系统在内的多个神经激素补偿系统的激活，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和精氨酸抗利尿激素(AVP)是CHF发挥效能的主要特征。
多项研究表明，CHF患者中血清AVP和肾水通道蛋白-2(AQP2)表达增加，这表明这些生物标志物与CHF的基本作用机制有关。AVP主要参与CHF患者的自由水的重吸收(加压素2型受体，V2受体)和动脉收缩(加压素V1a受体)。AVP主要通过调节肾AQP2的表达和再分配发挥功能，而AQP2对体内水平衡发挥重要作用。我们报道了肾AQP2表达增加在CHF大鼠中发挥一定作用，且CHF大鼠AQP2水通道蛋白的尿液浓度含量明显上升。
据报道，芪苈强心可通过抑制RAAS和减少促炎性细胞因子的释放提高心脏功能。然而，芪苈强心对心脏功能的改善作用是否与AVP信号通道的调节和AQP2表达有关尚不得知。对此，南方医院许顶立教授团队开展了此项研究，该研究年发表于《欧洲心脏杂志》。
研究目的 本研究中，采用心肌梗死后心脏衰竭大鼠模型，探讨芪苈强心胶囊是否可通过调节肾AQP2的表达来改善心脏功能。研究方法 所有大鼠随机分为下列5组：对照组、高剂量芪苈强心(QH，1.0g/kg/d)、中等剂量芪苈强心(QM，0.5g/kg/d)、低剂量芪苈强心(QL，0.25g/kg/d)和假手术组。每日测定尿量和尿AQP2。1周末或4周末时，所有大鼠给予异氟醚进行麻醉，并采用超声心动图检测大鼠心脏功能。采用免疫印迹法用于测量AQP2蛋白的表达，并进行免疫荧光染色，测定肾髓质内的AQP2水平。研究结果长期芪苈强心治疗可改善慢性心力衰竭大鼠的心脏功能图1长期芪苈强心治疗可改善慢性心力衰竭(CHF)大鼠的心脏功能。(A)冠状动脉结扎可现在降低大鼠的射血分数(EF)，芪苈强心治疗1周对EF无影响。(B)芪苈强心治疗4周可现在增加CHF大鼠的EF。(C)芪苈强心治疗1周对CHF大鼠的血浆BNP水平无影响。(D)芪苈强心治疗4周可现在增加CHF大鼠的血浆BNP水平(n=8-10);▲P0.05，与假手术组比较;*P0.05，与对照组比较;#P0.05，与QH组比较。芪苈强心可抑制肾AQP2mRNA和蛋白表达水平图2芪苈强心可增加慢性心力衰竭(CHF)大鼠的尿液排出量。(A)芪苈强心治疗1周可增加CHF大鼠的尿液排出量。(B)芪苈强心治疗4周可明显增加CHF大鼠的尿液排出量。图3芪苈强心可降低慢性心力衰竭(CHF)大鼠尿液中AQP2的排泄量。(A)CHF大鼠中尿液中AQP2排泄量增加。芪苈强心治疗1周对CHF大鼠尿液中AQP2的排泄量无影响。(B)芪苈强心治疗4周可降低CHF大鼠尿液中AQP2的排泄量(n=8-10)。 为阐明芪苈强心发挥利尿作用的机制，我们研究了芪苈强心是否在AQP表达中发挥作用。为确定芪苈强心是否抑制肾AQP2的表达，我们采用免疫印迹和免疫荧光染色的方法确定冠状动脉结扎后1周和4周大鼠髓质中AQP2蛋白的表达水平，采用RT-PCR确定AQP2mRNA的表达水平。实时RT-PCR数据和代表性的免疫印迹结果表明，CHF大鼠冠状动脉结扎后4周，AQP2mRNA和蛋白的表达均增加。有趣的是，CHF大鼠给予QLQX治疗4周，可显著抑制AQP2mRNA和蛋白的表达水平(图4A和4B)。此外，高剂量芪苈强心治疗CHF大鼠中AQP2表达水平的降低幅度比低剂量芪苈强心治疗大鼠更为明显。为对免疫印迹和RT-PCR的结果做进一步验证，我们还采用免疫荧光染色的方法对所有组大鼠的肾AQP2表达水平进行检测。代表性的免疫荧光染色图片结果表明，芪苈强心治疗4周时CHF大鼠的AQP2表达水平显著降低。(图4C)。该发现与免疫印迹结果相一致。因此，这些结果表明，CHF大鼠延长芪苈强心口服治疗可现在降低肾AQP2表达。图4芪苈强心可降低慢性心力衰竭(CHF)大鼠肾水通道蛋白-2(AQP2)的表达。(A)1周后CHF大鼠的肾AQP2mRNA水平增加，芪苈强心治疗4周可显著降低CHF大鼠AQP2的表达。(B)代表性免疫印迹和密度测量数据表明，芪苈强心治疗4周后可显著降低CHF大鼠肾AQP2的表达。(C)代表性图片表明，芪苈强心治疗4周后可降低CHF大鼠AQP2的表达(n=8-10)。▲P0.05，与假手术组比较;*P0.05，与对照组比较;#P0.05，与QH组比较。芪苈强心降低肾V2RmRNA表达 为确定芪苈强心是否可改变肾V2R的表达，在冠状动脉结扎后4周检测髓质中V2RmRNA的表达水平。研究结果表明，4周后，CHF大鼠肾V2RmRNA的表达水平高于假手术组。芪苈强心治疗4周后，V2RmRNA的表达显著降低。相比低剂量芪苈强心治疗组，高剂量芪苈强心治疗组CHF大鼠的V2RmRNA表达相对较低(图5)。因此，这些结果表明，冠状动脉结扎诱导的CHF可上调肾V2RmRNA、肾AQP2mRNA和蛋白表达。CHF大鼠长期芪苈强心治疗可显著降低肾V2RmRNA、肾AQP2mRNA和蛋白表达。图5芪苈强心可降低慢性心力衰竭(CHF)大鼠肾V2R的表达。芪苈强心治疗4周可降低CHF大鼠肾V2RmRNA的表达(n=8-10)。▲P0.05，与假手术组比较;*P0.05，与对照组比较;#P0.05，与QH组比较。讨论 本研究中，我们发现长期芪苈强心治疗可明显增强CHF大鼠的心脏功能。CHF的特征是左心室功能逐渐下降，可导致多个神经激素补偿系统的活化，包括交感神经系统、RAAS和AVP。神经激素拮抗剂可明显改善CHF患者的预后，如血管紧张素转换酶抑制剂、β阻断剂和醛固酮拮抗剂。然而，CHF患者的发病率和死亡率依然很高，所以必须探索和开展新的治疗方法。据报道，芪苈强心可增强心力衰竭患者的心脏功能。我们研究发现，芪苈强心可明显增加CHF大鼠的EF和FS。多项研究表明，BNP水平的动态变化可反应CHF的状况。我们的研究结果表明，冠状动脉结扎可导致大鼠BNP水平升高，而芪苈强心治疗4周可降低BNP表达水平。在之前的研究中，我们发现AQP2的表达与CHF有关。本研究确定了芪苈强心改善心脏功能的新机制：AQP2水平的下调。 AQP2是最重要的水通道蛋白，在CHF进展中发挥重要作用。AQP2可通过水内吞和胞吐循环对自由水清除和重吸收进行平衡。体液潴留和充血也是CHF的重要特点，AQP2参与这些症状的发生。我们发现，芪苈强心治疗可增加尿排出量、降低尿渗透压。本研究结果表明，长期芪苈强心治疗比1周治疗的效果更为明显。此外，高剂量芪苈强心的作用效果比中剂量或低剂量芪苈强心治疗更为明显。因此，芪苈强心以时间和剂量依赖的方式改善心脏功能。然而，芪苈强心治疗CHF大鼠1周可显著增加CHF大鼠的尿排出量，但不能明显提高AQP2的表达水平。因此，CHF大鼠给予芪苈强心治疗1周，由于AQP2水平降低，未观察到尿排出量增加。对心脏功能改善的直接作用可能是CHF大鼠尿排出量增加的主要原因，但这需要做进一步的研究进行验证。 本研究中发现，芪苈强心治疗可下调CHF大鼠AQP2mRNA和蛋白的表达水平。研究结果表明，芪苈强心可在基因水平降低AQP2的表达。CHF患病状态下，尿AQP2分泌增加，且与肾表达正相关。尿AQP2分泌降低表明CHF大鼠给予芪苈强心治疗可降低AQP2的表达。此外，我们还发现，芪苈强心还可下调V2R的mRNA水平，而V2R是AQP2表达的上游调节因子。因此，AQP2表达降低的主要机制是AVP信号通道的下调。研究结论 总之，目前的研究表明，芪苈强心治疗4周可显著增加CHF大鼠模型的心脏功能。该效应与肾脏中AQP2表达的降低有关。作者：南方医院许顶立教授团队
来源：《欧洲心脏杂志》
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