作者：医院廖玉华、程翔、袁璟、汪朝晖
心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段，是21世纪心血管疾病面临的发病高峰。心力衰竭发生经历了急性或慢性心肌损伤的过程，异常激活的神经-体液-细胞因子参与心肌重构，加速心力衰竭的进程。心力衰竭发生过程中免疫系统激活与局部免疫反应没有得到认识，我们近10余年的研究发现急性心肌梗死（AMI）和急性病毒性心肌炎（AVMC）患者体内存在Th1/Th2/Th17细胞功能失衡，至慢性心力衰竭阶段Treg细胞数目下降、抑制炎症反应功能降低；他汀类、β受体阻滞剂和芪苈强心等药物可以改善免疫内环境、升高Treg细胞比例，有利于心肌修复和改善心室重构。以上研究和发现推动我们提出心力衰竭免疫发病机制和治疗策略的全新理念。
1心力衰竭的免疫发病机制
急性心肌梗死（AMI）后心肌组织释放或暴露出多种自身抗原，可以导致机体自身免疫反应。年DeScheerder等[1]研究心脏损伤后综合征时在AMI患者血清中检测到多种抗心肌抗体。我们对67例AMI患者进行6个月随访，发现抗心肌肌球蛋白抗体阳性组患者死亡率、室壁活动减弱程度和室壁瘤形成率均明显高于抗体阴性组，提示自身免疫反应可能参与AMI后心室重构[2]。Maisel等[3]将AMI6周龄大鼠脾细胞与刀豆素球蛋白A共同培养活化，过继给同源近交大鼠，第6周时发现受者大鼠出现器官特异性淋巴细胞性心肌炎。我们报道了AMI大鼠非梗死区心肌存在大量淋巴细胞浸润，将梗死大鼠淋巴细胞过继转输给正常大鼠介导心肌炎症反应，揭示心肌梗死后机体免疫系统被激活，产生针对心肌的病理性免疫应答[4]。我们针对心肌损伤和心力衰竭的免疫机制进行了系统研究。
1.1T细胞亚群功能失衡介导心肌损伤和心力衰竭的临床研究
临床研究发现T细胞亚群功能失衡介导心肌损伤和心力衰竭：⑴急性病毒性心肌炎（AVCM）患者Th17细胞功能亢进，Th2细胞水平无明显改变，血清IL-17水平与B细胞活性呈正相关，发现Th17细胞在急性期辅助B细胞产生抗心肌抗体，加重心肌损伤[5]；⑵AMI患者Th1细胞功能亢进，Th1细胞比例与心功能密切相关[6]；⑶慢性心力衰竭（CHF）患者循环Treg细胞数目下降和抑制功能降低，Treg细胞数目和抑制功能与左室舒张末期容积及NT-proBNP水平负相关，与左室射血分数正相关，证实Treg缺陷的原因主要与胸腺生成障碍、凋亡增加及应答T细胞（Tresp）反应性降低有关[7]。心肌损伤和心力衰竭患者T细胞亚群功能失衡的发现为心力衰竭免疫发病机制研究提供了临床证据。
1.2T细胞亚群参与心肌损伤和心脏重构的实验研究
IL-17引起心肌损伤和心力衰竭的机制：在AVCM小鼠模型中IL-17促进病毒复制，而IFN-γ抑制病毒复制；当给予模型小鼠腹腔注射IL-17单克隆抗体，IFN-γ在小鼠心肌组织表达增加并抑制病毒复制；IL-17可以促进B细胞产生自身抗体，加重AVCM的心肌损伤[8]。IL-17可以加重心肌缺血再灌注损伤，其机制主要与IL-17影响Bax/Bcl2平衡促进心肌细胞凋亡、激活心脏内皮细胞E-选择素和ICAM-1表达促进中性粒细胞-内皮细胞粘附及诱导心肌细胞CXCELR+趋化因子表达介导中性粒细胞心肌局部浸润有关[9]。
调节性T细胞对心肌损伤和心室重塑的保护机制：我们发现通过JJ超抗增加大鼠Treg细胞可以减轻实验性自身免疫性心肌炎大鼠心肌组织炎症，过继转输或者JJ超抗增加心肌梗死后大鼠Treg数目可以显著改善梗死后心功能，Treg细胞通过分泌IL-10和细胞直接接触作用抑制LPS诱导的心肌细胞凋亡及促炎性细胞因子分泌，其机制与心肌细胞表面表达的CD86分子对Treg的活化作用有关，Treg减少缺血心肌组织局部的炎性细胞浸润[10]。
基于上述临床与实验研究结果，我们提出心力衰竭的免疫发病机制（见图），为心力衰竭的免疫调节治疗提供了新的理论依据。
2心血管药物的免疫调节作用
2.1他汀类药物：我们发现他汀类药物治疗AMI患者可以调节T细胞亚群功能失衡，表现为降低Th1细胞比例和升高Treg细胞比例，并增强其功能[11]。离体研究发现他汀类药物增加Treg细胞比例的机制与其激活CD4+CD25-T细胞内ERK和PI3K-Akt-mTOR通路，从而促进CD4+CD25-T细胞转化成Treg细胞相关[12]。在心肌梗死大鼠模型中，我们发现他汀类药物治疗显著改善大鼠心功能，减少梗死区健存心肌细胞和非梗死区心肌细胞致炎症性细胞因子表达（TNF-α、IL-1β等）和增加抗炎症性细胞因子表达（IL-10、TGF-β），有利于心肌梗死后心肌修复和改善心室重构，其机制与抑制p38MAPK活性有关[13]。
2.2β受体阻滞剂：应用β受体阻滞剂治疗AMI大鼠可以显著改善大鼠心功能，抑制梗死大鼠心肌细胞促炎细胞因子（TNF-α,IL-6,IL-1β等）表达和升高抗炎细胞因子IL-10表达，同时减少MMP2和MMP9的活性并减轻心肌纤维化[14]。
2.3中药芪苈强心：我们发现中药芪苈强心灌胃治疗可以显著减少AMI大鼠心肌组织TNF-α并增加IL-10的表达，同时显著改善AMI大鼠心功能[15]。
心力衰竭的病理生理研究推进心衰治疗发展，如针对水钠潴留的利尿剂，针对血流动力学异常的血管扩张剂，针对神经-内分泌异常激活的神经激素拮抗剂，推动了心衰治疗学的进步。根据他汀、β受体阻滞剂和芪苈强心等治疗心血管病的药物干预心力衰竭动物和临床实验的研究结果，治疗心血管病的药物对心力衰竭具有免疫调节作用。以上研究和发现推动我们提出心力衰竭免疫发病机制和治疗略的全新理念，对心力衰竭临床实践具有重要指导意义。
转自云腾慧杰医学网
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