作者
IqbalNavaid1,WentworthBailey1,ChoudharyRajiv1,DeLaParraLandaAlejandro1,KipperBenjamin1,FardArrash1,MaiselAlanS.2
1VeteransAffairsSanDiegoHealthcareSystem,SanDiego,CA,USA
2VeteransAffairsSanDiegoHealthcareSystem,SanDiego,CA,USA;DepartmentofMedicine,UniversityofCaliforniaatSanDiego,LaJolla,CA,USA
译者
薛澄，医院
审校
王晓燕，医院
简介
在美国和世界各地，心力衰竭（HF）仍然是死亡的首要原因，给全球的卫生保健系统造成重大的负担（1）。根据年更新的心脏疾病和中风的统计资料，在美国，20岁以上的心衰患者约万（2）。在临床上，心衰是一种复杂的疾病过程。各种阻碍左室正常充盈和射血的情况均可导致心衰。送至急诊的急性心衰患者常伴有液体潴留、肺淤血、外周性水肿、运动耐量减低、呼吸困难和乏力等一系列症状和体征。然而，这些症状和体征可能是误导性的，诊断敏感性和特异性较差。尽管心衰在治疗上已取得了重大进展，但是心衰的预后仍然很差。生物标记物，以其客观性和广泛的可用性，在改进诊疗心衰患者的过程中，有着不可或缺的作用。已有强有力的证据表明，在心衰伴有合并症时（如心衰时常见的急性肺损伤和肺炎），常可以检测到不同的生物标记物。图1展示了不同的生物标志物，反应了独特的心肌细胞病理过程。对于已有心衰的患者，利用联合标记物的方法来充分评估其风险是必需的。因此，需要在生物标记物的工作上做更深入的研究，来发现一些可用于心衰患者诊断和风险分级的新型生物标记物。
图1图示心衰患者各个器官释放的生物标记物。心室壁的牵张力增加是主要的诱发事件，造成了级联反应使生物标记物释放。通过测量这些生物标记物以检测疾病的严重程度和进行性的心肌损伤。通过不断的研究可以发现，监控心衰患者生物标记物的活性，可帮助我们更好的理解心衰复杂的病理生理过程。BNP，B型利钠肽；NT-proBNP，氨基末端B型利钠肽原；MR-proANP，A型利钠肽原的中间部分；GDF-15，生长分化因子-15；NGAL，中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白；IL-6，白细胞介素-6；TNF-α，肿瘤坏死因子；CRP，C-反应蛋白；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统。
心肌细胞劳损的标记物
目前，利钠肽是应用较为广泛的心肌损伤标记物。包括B型利钠肽（BNP）、氨基末端B型利钠肽原（NT-proBNP），A型利钠肽（ANP）、肾上腺髓质素（ADM）和A型利钠肽原的中间部分（MR-proANP）。这些激素原可因血流动力学应激而释放入血，并逐步激活成具有生物活性的利钠肽。利钠肽可使血管舒张，排钠利尿，来拮抗血流动力学应激状态（3）。
BNP是由B型利钠肽原前体（pre-proBNP）转化而来。B型利钠肽原前体由心肌在应激时产生，含个氨基酸（4）。血浆中的BNP与利钠肽受体A结合，进而引发排钠利尿，动脉舒张，抑制心血管肌细胞生长的级联反应。BNP的半衰期只有20分钟（5），在循环中主要通过细胞吞噬，肾脏滤过和被动分泌来清除。BNP已被多个试验证明，可以作为生物标记物被广泛地用于急性心衰患者的评估（6,7）。
B型利钠肽原（proBNP）在furin（8）和corin（9）两种蛋白酶的作用下，裂解为NT-proBNP。后者在左室中浓度最高，但在右房、右室中也能检测到。NT-proBNP半衰期60-90分钟，以原形通过肾脏排泄（10）。
和BNP相比，ANP清除率较快，缺乏一致性，因此不宜作为一种诊断标记物。取而代之的则是较为稳定的MR-proANP（11）。和ANP与proANP相比，MR-proANP降解和清除较慢，因此，在临床上它是一种较为可靠的标记物（9）。
肾上腺髓质素（ADM）是一种含52个氨基酸的多肽。在增加容量负荷时，可通过血管活性激素的介导其上调（12,13）。因为其半衰期仅为22分钟，所以不适宜作为常规的生物标记物（14）。肾上腺髓质素原前体（pre-proADM）可裂解为等摩尔的MR-proADM（肾上腺髓质素原的中间部分）和ADM。MR-proADM因为无活性且半衰期较长，可作为一种较理想的标记物（13）。
B型利钠肽（BNP）
BNP血浆水平随着疾病而波动，通常在以下情况中，会显著地增加。如心腔异常扩大，体液容量的增加或肾衰时排出的减少（15）。
年龄、BMI、肾功能这些因素均可影响利钠肽（NP）水平而导致检测的灰区，因此准确地解释结果尤为重要（16）。BNP的灰区大约为-pg/mL（16）。在来急诊的急性心衰患者中，仅依靠BNPpg/mL便可排除心衰（同时结合一些其他的检查），而不用考虑年龄和性别（16）。需要注意的是，有一些其他因素会影响NP水平，例如肺动脉高压，右室、心脏瓣膜功能障碍（16,17）。其他如胸片、血液检测均有益于诊断（16-18）。在根据风险水平鉴别心衰相关合并症和调整治疗的过程中，要密切监测此类患者。由于脂肪细胞上清除受体较多，可以加快NP的清除率。所以那些BMI35kg/m2的患者，BNP水平常常偏低（19,20）。因此需要BNP50pg/mL来排除心衰（16）。
对于大多数因症状恶化或容量负荷增加的心衰患者（21），利用BNP可以评估死亡率或30天内再入院的风险。通过对名有心衰症状的急诊患者进行队列研究，Maisel等发现BNPpg/mL的患者发生90天合并事件的比例为29%,而BNPpg/mL的患者仅为9%。BNPpg/mL的患者预后良好，尽管有些患者NYHA心脏功能分级为III或IV级（22）。
对于急性失代偿性心衰（ADHF）的患者，DiSomma（23）等发现评估BNP最佳时间为入院时、入院24小时和出院时。若BNP水平在入院24小时后比入院时减少25%或更多，出院时比入院时减少46%或更多，且数值pg/mL，无论左室射血分数（LVEF）如何，均可极大地减少心血管事件的发生，包括再入院率和院内死亡率（23）。通过对ADHERE中的名患者进行队列研究后发现，依据患者初期的BNP来分析，死亡的风险可以相差3-4倍（24）。
在慢性心衰患者，BNP能预测未来心血管事件的发生和入院情况（25-27）。从Masson等人报道的Val-HeFT实验结果来看，BNP和NT-proBNP可以非常好地预测心衰患者死亡率和入院情况（25）。当BNP水平比基线增加50ng/mL，就能带来高风险。Doust等人进行汇总分析后发现，BNP水平比基线增加pg/mL，死亡率将增加35%（26）。在另一项研究中，那些出院时BNP稳定的心衰患者，当2月后的BNP水平pg/mL，且与基线水平相比变化15%时，往往生存率较差（27）。因此，出院后密切监测BNP是必要的。特别是那些稳定的慢性心衰患者，可鉴别出他们是否有风险增加和治疗需要。
“干”和“湿”BNP水平可以用来指导治疗（21）。“干”BNP水平提示，患者基线BNP水平正常，而“湿”BNP水平提示容量超负荷。在治疗过程中，无论是患者的治疗方法还是利尿剂的应用，都可通过“湿”BNP水平的减少来调整。出院前测量BNP水平可以帮助医生调整治疗方案以及根据风险将患者分类，减少和降低将来的心脏事件和死亡率（28）。
氨基末端B型利钠肽原（NT-proBNP）
心衰和心肌功能异常的患者，心腔内压力增加，心肌细胞可释放NT-proBNP和其他利钠肽。近年来，对NT-proBNP的定量评估均显示其是诊断或排除心衰有用的方法。
为了评估NT-proBNP对诊断心衰的帮助，对以突发呼吸困难来急诊就诊例患者进行了前瞻性的研究，NT-proBNP和临床诊断心衰之间有显著的关联（P0.）（29）。若无NT-proBNP作参考，心衰的诊断占24.0%，呼吸衰竭占60.6%，心肺联合衰竭占10.9%，其他占4.5%。若加入NT-proBNP作为参考，会得到不同的结果：心衰占24.4%，呼吸衰竭占47.5%，心呼联合衰竭占23.5%（29）。这项研究提示，增加NT-proBNP的检测，可以帮助诊断18%的突发呼吸困难的患者。
NT-proBNP可以提示可疑急性心衰患者的预后（30）。在加拿大的IMPROVECHF多中心研究中，Moe等（30）发现，通过检测NT-proBNP可以有效改善呼吸困难的急诊患者的治疗，降低60天内的再入院率（P=0.）。通过引入NT-proBNP到临床诊断后，ROC曲线从0.83变为0.90（P0.）。
在一些研究中发现，NT-proBNP要优于其他利钠肽。对于急性失代偿性心衰患者，分别测量入院和出院时BNP、NT-proBNP和proBNP的水平，评价它们对出院后90天内的心源性死亡和其他原因致死的预测性。发现NT-proBNP在预测死亡率上要优于BNP和proBNP。在所有利钠肽中，出院时NT-proBNP最具诊断和判断预后的潜力（31）。
这些研究指出了NT-proBNP在诊断、判断预后和处置心衰患者方面所具有的特殊价值。也有一些研究表明，作为判断心衰的标记物，BNP和NT-proBNP的潜力相当。也有一些研究强调在许多常见的疾病中，如舒张性心力衰竭，NT-proBNP作为标记物更易检测（32,33）。可以帮助完善对常见的心血管疾病的治疗。
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《心血管领域新进展》为AME科研时间系列丛书的“小四”，本书12篇文章均精选自同行评审英文期刊CardiovascularDiagnosisandTherapy（简称CDT,《心血管诊断与治疗》），医院庄建院长、广东省心血管病研究所吴书林所长担任主编，来医院共20位译者共同完成。本书主要涵盖了心脏成像技术在心血管疾病诊断中的价值，陆续揭示了在探索心肺血管疾病发生发展过程中的最新发病机制。超声心动图引导下的经皮诊断和治疗
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