Ghrelin抗心力衰竭的作用机制
肖华贞1,2,3，朱鹏立1,2,3（1.医院老年科，福州；2.福建省临床老年病研究所，福州；3.福建医科大学省立临床医学院，福州）
[摘要]近年来研究发现一种新的活性肽促生长激素释放多肽（Ghrelin）在心血管系统发挥着重要作用。本文对Ghrelin扩血管降低外周阻力、正性肌力，抑制过度激活的交感神经系统，改善心肌细胞的能量代谢，抑制心肌细胞凋亡和心脏结构重塑等抗心力衰竭作用进行综述，以期更好认识Ghrelin在心血管系统的作用。
[关键词]促生长激素释放多肽；抗心力衰竭；作用机制
促生长激素释放多肽（Ghrelin）是年由Kojima等在大鼠的胃内发现的由28个氨基酸残基组成的多肽，是生长激素促分泌素受体（growthhormonesecretagoguereceptor，GHS-R）的内源性配体[1]。Ghrelin具有广泛的生物学作用，除了能够调节糖脂代谢、促进能量正平衡、调节胃肠功能[2-4]等，越来越多的证据表明，Ghrelin在心血管系统也发挥着重要作用[5-10]，如可以增加心肌收缩力[11]、舒张血管[12]、延缓心梗后心脏重塑等[13]，被认为是重要的心血管保护因子。因此，深入了解Ghrelin的生理作用及其与心力衰竭之间的关系对于其临床应用具有重要意义。
1Ghrelin及其受体的结构及分布
Ghrelin的组织学分布广泛，血液中Ghrelin主要由胃基底部泌酸腺的X/A样细胞分泌[14，15]，其余多数由肠道的X/A样细胞分泌。垂体、下丘脑、性腺、甲状腺、心脏、肺、眼、胰腺、肾脏、胎盘、淋巴等全身多种器官组织可通过自分泌或旁分泌产生少量Ghrelin[2，16]。GHS-R是介导Ghrelin生物学作用的受体，是一种G蛋白偶联受体，目前主要发现GHSR-1a和GHSR-1b两种亚型，普遍认为GHSR-1a介导Ghrelin的大多数生物学效应，而GHSR-1b与Ghrelin受体亲和力低，被认为是非功能性受体，GHSR-1amRNA主要表达在下丘脑弓形核、腹正中核、海马区和脑垂体，除此之外，甲状腺、胰腺、脾脏、心肌、肾上腺也有大量表达[17，18]。KatugampolaSD等通过放射性受体分析方法，进一步证实GHSR-1a大量存在于正常人的左心室、右心房、冠状动脉、大隐静脉、主动脉、肺静脉及动脉硬化的冠状动脉[19]。以上研究表明Ghrelin在心肌可能具有旁分泌或自分泌功能，从而发挥相应的心血管效应。
2Ghrelin抗心力衰竭的作用
2.1扩血管，降低外周血管阻力?Wiley等人报道Ghrelin具有的扩血管作用与肾上腺髓质素相当，强于脑钠肽和前列环素-2，能够逆转内皮素-1的血管收缩效应[20]。研究证实，Ghrelin可通过促进生长激素的释放，激活下游信号胰岛素样生长因子，促进一氧化氮的合成调节血管舒张[21]；Ghrelin能够直接作用于血管内皮细胞GHS-R，激活PI3K-AKT信号转导通路，促进一氧化氮合成[12，22]；Ghrelin能直接降低中枢交感神经活性，降低血管张力，从而降低平均动脉压[23，24]。
2.2正性肌力，改善心功能?Nagaya等通过动物和人体实验，分别给慢性心衰大鼠、慢性心衰患者静脉注射Ghrelin治疗，发现他们的心脏指数、每搏输出量均明显提高，减轻左室重构和心脏恶病质的发展[25-28]。Iantorno及Bisi等通过基础实验发现，Ghrelin能够改善心功能的原因一方面是其具有直接的心脏正性作用，另一方面间接依赖于具有正性肌力作用的生长激素水平的升高[11，29]。
2.3改善心肌细胞的能量代谢?心肌细胞高能磷酸化合物的产生、获取和利用障碍是心力衰竭的发病机制之一。腺苷酸活化蛋白激酶是细胞能量供应的重要调节者[30]。Li等的体外研究显示，Ghrelin能够增加心肌细胞腺苷酸活化蛋白激酶活性和ATP含量，并减少其消耗[31，32]。Xu[33]等在阿霉素诱导的大鼠心衰模型中发现，Ghrelin水平升高与心肌组织ATP和磷酸肌酸正相关。
2.4抑制交感神经系统?Ghrelin可能是通过作用于迷走神经末梢的GHS-R，将信号传递到孤束核至延髓心血管中枢，起到抑制交感神经的作用[10]。MaoY等[34]发现Ghrelin基因敲除大鼠与野生型大鼠相比，心梗后其交感神经系统明显过度激活，血浆去甲肾上腺素水平升高，心功能、生存率明显下降。多项研究证实，通过给予外源性Ghrelin能够抑制心梗后大鼠交感神经过度激活，减少致命性心律失常发生[35-38]。
2.5抗心肌细胞凋亡，抑制心脏重构?基础实验表明，Ghrelin能够通过多种机制抗心肌细胞凋亡[39，40]，包括：激活PI3K/AKT和ERK1/2信号通路[39]；下调血管紧张素Ⅱ1型受体和凋亡蛋白酶的表达，发挥抗血管紧张素Ⅱ导致的心肌细胞凋亡作用[40]；激活TNF-α/NF-kappaB通路，阻断线粒体凋亡途径[41]，抑制内质网应激[42]等。Ghrelin还可通过抑制炎症细胞因子和血管紧张素Ⅱ减少心肌纤维化，抑制心梗后心脏重构[13，36，43，44]。
3结论与展望
综上，近年来随着对Ghrelin系统的认识越来越深入，如同交感-肾上腺素系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统一样，Ghrelin系统在心血管系统具有重要的调节作用。Ghrelin具有扩血管降低外周阻力、正性肌力，抑制过度激活的交感神经的作用，同时能够改善心肌细胞的能量代谢，抑制心肌细胞凋亡和心脏结构重塑。Ghrelin是一种重要的心血管保护因子，有望成为心力衰竭治疗的新靶点。
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