双重抗血小板治疗患者不同时期进行永久起搏器植入的安全性观察
作者：王占启丛洪良李争张兰芳张芳李向欣
文章来源：中华医学杂志,,96(17)
摘要1目的
探讨冠心病药物洗脱支架植入后双重抗血小板治疗患者不同时期行永久起搏器植入的安全性，可行性。
2方法
回顾性分析年1月至年1医院因冠心病植入药物洗脱支架并服用阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗且安装永久起搏器的患者例，分为3组：双抗组(n＝25)，桥接组(n＝24),单抗组(n＝56)。双抗组于支架植入后3个月内植入起搏器，持续双重抗血小板治疗；桥接组：冠脉支架术后3～6个月植入起搏器，术前5d停用双联抗血小板药物，应用依诺肝素钠注射液皮下注射(1mg/kg，1次/12h)；单抗组：冠脉支架6个月后植入起搏器，术前停用氯吡格雷5d。桥接组和单抗组均于术后12～24h恢复双抗治疗。观察围手术期心血管事件以及出血，感染情况。
3结果
3组患者围手术期均无囊袋感染及心血管不良事件发生；桥接治疗组囊袋血肿及渗血的发生率为分别16.7%和29.2%，明显高于双抗组8.0%和12.0%以及单抗组的0.0%和7.1%(χ2＝10.，P＝0.；χ2＝6.，P＝0.)。桥接组有3例患者发生严重出血(12.5%,3/24)，双抗组和单抗组没有严重出血事件(χ2＝9.，P＝0.)。单抗组出血事件发生率最低。
4结论
低分子肝素桥接治疗明显增加起搏器囊袋血肿、严重出血的风险；冠心病药物洗脱支架植入术后6个月行起搏器植入可能更安全。
对正在服用双重抗血小板治疗的需植入起搏器的血栓高危患者，何时植入起搏器既能降低围手术期出血并发症又不招致血栓形成，目前指南没有明确推荐。临床实践中对双重抗血小板治疗患者起搏器围手术期如何调整抗血小板治疗亦存在较大争议，尤其对高危血栓患者。本研究拟以正在服用阿司匹林和氯吡格雷的双重抗血小板高危血栓患者(冠脉支架植入术后患者)为研究对象，探讨双重抗血小板治疗患者不同时期进行永久起搏器植入的安全性，可行性，为起搏器围手术期合理应用抗血小板药物提供依据。对象与方法1对象回顾性分析年1月至年1医院住院治疗的服用阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗的冠心病药物洗脱支架植入术后并安装永久起搏器的患者例。根据冠状动脉介入治疗后起搏器手术植入时间分为3组：双抗组：冠脉介入治疗后3个月内植入永久起搏器，起搏器围手术期连续应用双重抗血小板药物。低分子肝素桥接组：冠脉支架术后3～6个月植入起搏器，术前5d停用双重抗血小板治疗，应用依诺肝素钠注射液[赛诺菲安万特(北京)制药有限公司]1mg/kg，皮下注射，1次/12h，术前12h停用；单抗组：冠脉支架术后6个月后植入起搏器，术前停用氯吡格雷5d，仅应用阿司匹林抗血小板治疗。根据两组患者伤口的情况，术后12～24h恢复双重抗血小板治疗。2方法所有患者均经锁骨下途径，导丝置入成功后，进行起搏器囊袋制作，术中均应用高频电刀止血治疗，如损伤小动脉同时结扎止血，如渗血明显应用肾上腺素盐水稀释后囊袋冲洗。囊袋制作成功后常规置入无菌干纱布使囊袋保持一定张力。对于严重消瘦的患者起搏器置于胸大肌下。术前0.5～2h应用抗生素预防感染，术后沙袋压迫12h，起搏器置入侧肢体制动24h。记录所有入选患者的年龄，性别，原发疾病及伴发疾病情况，手术时程，住院时间，囊袋血肿及心脏事件发生情况，以及凝血功能和血小板计数，门诊或电话随访3个月。围手术期定义为术前5d，术后1个月。囊袋血肿定义为：囊袋部位出现2cm×2cm或以上的血肿，触之有波动感，并经超声证实。严重出血定义为：囊袋需穿刺引流或需要输血治疗或需改变抗栓治疗策略。3统计学分析统计学处理采用SPSS22.0软件包进行处理，其中计量资料用±s表示，组间比较用单因素设计方差分析F检验；计数资料用χ2检验，以P0.05为差异有统计学意义。结果1研究对象一般资料比较本研究共入选例患者，其中双重抗血小板治疗组25例，平均年龄68.5岁；低分子肝素桥接治疗组24例；平均年龄67.6岁；单纯抗血小板治疗组56例，平均年龄69.3岁。3组患者在年龄、性别、起搏器植入类型及手术时间方面无明显差别，双抗组及桥接组因室性心动过速各植入1台植入型心脏复律除颤器(ICD),单抗组因室速和慢性心衰植入ICD和心脏再同步化治疗(CRT)各1例(表1)。表1
3组患者一般资料比较注：VVI:单腔起搏器；DDD：双腔起搏器；ICD/CRT:植入型心脏复律除颤器/心脏再同步化治疗23组患者冠脉病变特征、合并疾病、血小板计数及凝血功能比较3组患者冠状动脉病变特征，支架类型(每例患者只应用一种类型的支架)，支架数量以及合并疾病、起搏器术前的血小板计数、凝血功能均无明显差别。双抗组及桥接组各有1例室性心动过速患者；单抗组慢性心衰和室性心动过速患者各1例(表2)。表2
3组患者冠脉病变特征、合并疾病、血小板计数及凝血功能比较注：SSS：病态窦房结综合征；AVB：房室传导阻滞；CHF/VT：慢性心力衰衰/室性心动过速；AF：心房纤颤；PLT：血小板计数；INR：国际标准化比值33组患者出血情况，囊袋感染，血栓发生率及住院时间的比较3组患者住院期间均无囊袋感染及支架内血栓，急性心肌梗死，心绞痛发生；桥接治疗组囊袋血肿及渗血的发生率明显高于双抗组和单抗组，有3例患者囊袋血肿明显，加压包扎并延长压迫时间血肿无明显缩小，给予穿刺引留后继续加压压迫好转；双抗组及单抗组囊袋血肿发生率为8.0%比0.0%(P0.05),双抗组渗血发生率为12.0%，虽然高于单抗组7.1%，但差异无统计学意义，两组均无严重出血事件发生。桥接组患者的住院时间(12±3)d，高于另外两组但差异无统计学意义(表3)。表3
3组患者囊袋血肿、渗血，严重出血并发症及住院时间的比较注：与单抗组比较，aP0.05；与桥接组比较，bP0.05讨论冠状动脉药物洗脱支架植入后为预防急性心肌梗死及支架内血栓形成，指南推荐阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗需要至少持续应用12个月[1,2,3]，对血栓高危患者甚至需要连续应用18个月或更长时间。在这期间有一部分患者因合并心律失常或心力衰竭需安装心脏电子装置如起搏器、CRT/D或ICD治疗。囊袋血肿是这类患者手术时常见的出血并发症[4]，严重的出血可以导致住院时间延长，输血治疗，甚至囊袋感染导致起搏装置的移除和重新安装[5]。因此冠脉支架植入术后何时安装起搏器，起搏器围手术期如何调整抗血小板治疗药物，既不增加血栓形成的发生率也不增加围手术期出血的风险一直是心脏电生理医师经常面临的难题。冠脉支架术后支架内晚期血栓形成和晚晚期血栓形成的主要原因是支架部位支架丝裸露内皮覆盖不全，血管内皮化不良[6,7]，并随支架小梁裸露数目的增加而增加[8]。此时又过早的停用抗血小板药物(通常是氯吡格雷)仅使用单一抗血小板治疗从而可能招致急性血栓形成[9]。研究表明支架术后3个月时内皮覆盖率为超过85%[10]，6个月时内皮覆盖率达到92.97%～95.07%[11]，根据以上研究结果，在本研究中将器械植入时间分为3个时间组，并在围手术期分别给予了不同的抗栓抗凝治疗：双抗组于支架植入后3个月内安装起搏器，此时支架丝裸露较多，内皮覆盖率低，血栓发生率高，围手术期不停用双重抗血小板治疗；单抗组：支架术后6个月安装器械治疗，此时内皮覆盖基本完全，停用氯吡格雷仅应用阿司匹林单一抗血小板治疗。而桥接组植入时间为冠脉介入治疗后3～6个月，术前停双重抗血小板治疗5d，予低分子肝素肝素桥接替代治疗；研究结果显示3组患者在起搏器围手术期及随访3个月时均无支架内血栓形成、急性心肌梗死，心绞痛等不良心血管事件发生。这一方面说明停用抗血小板治疗，应用肝素桥接治疗能有效预防血栓事件发生[4]，同时也说明随着支架植入时间的延长，支架内皮覆盖逐渐完全，此时短期(本研究为5d)应用阿司匹林进行单一抗血小板治疗并不增加血栓形成的风险。由于本研究中的支架无论是国产的Firebird2、Excel还是进口的Endeavor支架均为药物涂层2代支架或新型药物支架，支架本身的特性也会对血栓的发生情况产生较大影响，因此研究结果需要进一步观察。虽然肝素桥接治疗能有效预防血栓事件发生，本研究发现肝素桥接治疗组无论囊袋血肿发生率还是渗血的发生率均明显高于单抗组及双抗组，并有统计学差异，其中有3例患者出现严重出血，囊袋血肿明显，经给予穿刺引留后加压压迫后好转，庆幸的是没有造成囊袋感染的严重后果，说明肝素桥接治疗明显增加了起搏器术后严重出血的风险，与以往的研究结果相近[12]。至于为何肝素桥接治疗明显增加出血的风险，有研究认为这可能与低分子肝素抗凝治疗的多效性有关[13]。桥接组平均住院时间为11.5d，高于双抗组9.8d和单抗组9.5d，但差异无统计学意义。本研究中双抗组有2例出现囊袋血肿，发生率为8.0%，与单一抗血小板治疗相比囊袋血肿发生的风险明显增加，双抗组渗血发生率稍高于单抗组(12.0%比7.1%，P0.05)，两组均无严重出血事件发生，这与Said等[14]研究结果相近。本研究结果表明，低分子肝素桥接治疗明显增加起搏器囊袋血肿、渗血及严重出血的风险；双重抗血小板治疗起搏器围手术期囊袋血肿发生率明显高于单抗组；单抗组囊袋血肿及渗血发生率最低；冠心病药物洗脱支架植入术后6个月进行起搏器植入可能更安全。本研究的局限性：(1)冠脉支架植入后心脏不良事件发生受多种因素影响：支架本身的特性，不同时期血管腔内支架内皮覆盖程度，不同的抗凝、抗栓治疗，都可能对研究结果产生影响，因此本研究对冠心病缺血事件的评价有较大的局限性，需进一步观察并完善研究设计。(2)研究为单中心、非随机研究，样本例数少，随访时间较短，未对血小板聚集率、血小板的功能进行监测和分析，研究结果需大规模多中心的随机、双盲对照研究进行验证。中华医学杂志