【公然课】心力衰竭患者利尿剂抵抗的缘由及
随着现代心脏医治技术的进步，特别是冠脉内支架及抗血小板药物的广泛运用，愈来愈多的心脏急重症患者可以存活，但疾病所致使的心力衰竭则延续存在并进行性发展。因此，心力衰竭被称为是21世纪人类心血管领域有待攻克的终究堡垒。当前改良心衰患者预后的医治主要包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等药物医治，和植入相干装备进行医治。但是，利尿剂一直作为急慢性心衰医治中改良症状的基石，其中又以袢利尿剂为首选。目前，根据患者逐日的体质量变化、医患之间密切随访沟通和(或)监测生物学指标(如尿量、氧饱和度等)来灵活调剂利尿剂的给药是心衰医治的一个重大进展。但是，预防液体潴留的产生依然是任重道远，尤其是利尿剂抵抗更是医治心衰患者液体潴留的严峻挑战。因此，临床上改良液体潴留的各种医治方案依然以减少利尿剂抵抗为主。
心衰患者运用利尿剂医治时，虽然利尿剂剂量递增，但仍没法充分控制水钠潴留的现象被称为利尿剂抵抗。心衰患者利尿剂抵抗的机制多种多样，因此医治方案也需有相应的变化。
1、利尿剂抵抗的缘由1．利钠反应减弱或消失：多因长时间使用利尿剂致使容量下降，肾血流减少，肾功能下落，进而致使运送利尿药物的能力受损及小肠低灌注、肠管水肿致使药物吸收障碍，同时通过自适应上皮肥大和性能亢进增强远端肾单位的溶质重吸收增强而至。
2．低钠血症：心衰患者多因长时间利尿或饮水过量致使低钠血症，可引发远曲小管钠盐转运减弱或继发性高醛固酮血症，后者可出现明显的钠潴留症状。因此低钠血症的患者通常伴随利尿剂抵抗。
3．低蛋白血症：随着病情进展，心衰患者常同时出现肝脏的缺血性和淤血性伤害，进而引发肝脏合成蛋白的能力下落。同时可由于肠道淤血致使肠道吸收或摄取蛋白量下落，血清白蛋白合成原料不足。而袢利尿剂在体内需同白蛋白结合才能发挥生物学作用。因此，心衰患者产生低蛋白血症时即使给予充足利尿剂，其利尿效果也会减弱。
4．利尿后钠潴留：当肾小管液中袢利尿剂药物浓度低于医治水平，会出现利尿后钠潴留。袢利尿剂给药的次数不合适可能致使大量利尿后的钠潴留，特别未限制饮食中钠摄取的患者更常见。如果患者钠摄取量高，利尿后钠潴留作用就抵消了袢利尿剂利尿作用，从而致使利尿剂抵抗。
5．肾功能受损：袢利尿剂可通过肾脏的本身调理机制——管球反馈，致使肾功能下落。肾小球致密斑可以感受到肾单位远端肾小管钠排出量的增加，继而引发肾入球小动脉收缩，肾小球滤过率下落，终究致使排钠量减少。
6．非甾体类抗炎药：前列腺素具有扩大肾小球动脉、增加肾血流量、促进水钠排泄的重要作用。患者常由于基础心脏病需服用非甾体类抗炎药如阿司匹林，而其可抑制前列腺素的合成，减少肾脏血流，下降利尿剂在肾小管中的浓度，进而抑制利尿效应。
7．高盐饮食：心衰患者高钠饮食可致使大量钠盐在利尿后被重吸收。有研究表明，即便是健康人高钠饮食，在给予呋塞米(静脉或口服)6～24h后钠盐的重吸收也会显著增加，乃至可完全抵消呋塞米的利尿作用。
8．阈值效应：研究认为袢利尿剂存在阈值效应，即袢利尿剂只有超过阈剂量水平时才能到达医治效果。而心衰患者阈剂量水平明显较健康人群高，药物动力学及药效学产生改变，而且在尿中的峰浓度下降及达峰时间延长，使利尿阈值升高和利尿效应下落，进而致使利尿剂抵抗。
9．制动现象：指初始使用充足利尿剂即出现反应性下落。这与利尿剂激活肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS)，减少肾脏血流，引发远曲小管和近曲小管对钠的重吸收增加有关。
2、利尿剂抵抗的防治策略利尿剂虽然在液体潴留的医治中起侧重要的作用，但不能作为单一用药。确认利尿剂抵抗之前，必须全面医治心衰，包括联用ACEI或ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂；调剂饮食中钠和水的摄取量；避免运用非甾体类抗炎药；急性失代偿状态时，运用正性肌力药物增强心肌收缩等。对充分抗心衰医治后仍出现的利尿剂抵抗可尝试以下措施。
1．增加利尿剂剂量：心衰患者袢利尿剂的药物效学和药物动力学都产生变化，且常伴随肾功伤害，肾脏血流量减少和有机阴离子转运体作用减弱，都可影响呋塞米分泌，此时增加袢利尿剂剂量是很好的医治方法。因此，可在周密监测肾功能和电解质的情况下根据临床情况增加袢利尿剂剂量。
2．改变利尿剂运用方式：对口服利尿剂患者，静脉推注袢刹尿剂后延续静脉内给药或1日内屡次静脉推注是纠正利尿剂抵抗的有效方法。如呋塞米静脉注射40mg，继以延续静脉滴注(10～40mg／h)。一般认为，由于袢利尿剂作用时间短，间歇性给药会致使医治期间钠潴留反弹，从而进一步增进利尿剂抵抗的产生，延续泵入可在肾小管作用位点延续保持有效浓度的利尿剂，增强利尿效果，并可减少在给予一次大剂量后血药浓度过快下落和低血压的可能性。
3．联合运用利尿剂：临床经常使用医治方案是联合运用噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪等)，在远端小管阻断钠的重吸收，可防止袢后利尿致使的钠重吸收。需要注意的是，该方案虽然可有效克服利尿剂抵抗，但常引发严重血容量不足或电解质紊乱，增加心律失常的风险，因此需要周密监测体液状态和电解质。
4．使用醛固酮受体拮抗剂：袢利尿剂可激活RAAS，加重继发性醛固酮增多症。而大剂量醛固酮受体拮抗剂抑制潴钠可增强利尿，二者联用常可获得很好的效果。由于这种方法的安全性数据有限，使用需非常谨慎，并密切监测容量状态和电解质，避免高血钾。
5．更换袢利尿剂：托拉塞米是一种磺酰脲吡啶类利尿剂，其作用机制和作用部位和呋塞米类似，但排钠利尿作用较呋塞米强，口服吸收迅速，生物利用度到达80％～90％，该药有80％通过肝脏代谢，所以肾功能衰竭时该药半衰期变化很小，并且托拉塞米有一定内源性抗醛固酮作用，因此长时间运用造成低钾血症少而轻。另外也可选用布美他尼。
6．改用或联用托伐普坦：常规利尿剂会激活神经内分泌激素并进一步刺激血管加压素的不适当释放，引发更多的游离水潴留和渗透压下落，对失代偿性心衰患者低钠血症的医治比较困难。而托伐普坦是一种新型加压素V2受体拮抗剂，药理研究显示具有利尿作用并且不伴随明显电解质丧失。因此，托伐普坦适用常规利尿剂是医治低钠血症、减缓体液潴留的有效方法，并可减少常规利尿剂的用量和不良反应。临床试验证明了其安全有效性，推荐用于心衰患者常规利尿剂医治效果不佳、有低钠血症或肾功能伤害偏向的患者，可显著增加尿量、改良充血相干症状2。
7．纠正低血容量：长时间袢利尿剂医治可致使电解质紊乱，包括低钾血症、低镁血症、低血容量。此时应注意纠正，尤其是注意纠正低血容量。有效循环血量不足可致使利尿效果下落，此时强化利尿则会进一步加重肾脏伤害。因此，对有效循环血量不足的心衰患者适当扩容(如静脉补充白蛋白联合使用利尿剂)可改良利尿药的疗效和患者整体状态。
8．纠正低钠血症：传统观点认为，限钠是控制水钠潴留的关键措施，但重度心衰患者过度限钠有可能进一步激活神经内分泌系统并致使肾脏功能性水钠排泄障碍，称之为“心肾综合征”。对顽固性心衰患者，尤其是伴随低钠血症的患者，必要的高张盐水可能有重要的医治意义。但是，鉴于急性失代偿性心衰患者机体总钠量过量，使用这类抑制机体不良反应和增进利尿疗效的医治方案还需更严谨的对比实验来验证。目前认为加压素V2受体拮抗剂是医治低钠血症的首选用药。
9．联合运用多巴胺：初期研究表明小剂量多巴胺可增加稳定性心衰患者的肾小球滤过率和肾血流量。因此，既往的心血管疾病防治指南建议患者出现利尿剂抵抗时可给予小剂量多巴胺。但刚公布的急性心衰肾脏优化医治评估(ROSE—AHF)研究显示，对急性失代偿性心衰伴随肾功能不全的患者，小剂量多巴胺与袢利尿剂联合用药并未能显著增加尿量和改良肾功能。所以，联合利尿剂和小剂量的多巴胺究竟能否改良液体潴留和肾功能仍有待进一步研究确认。
10．超滤：近来外周静脉-静脉超滤成为利尿剂抵抗心衰患者替换袢利尿剂医治ADHF的有效方法，可快速地清除更多的容量负荷和钠盐，减少水钠潴留，使患者能尽快出院和减少再住院次数。UNLOAD研究显示只要患者符合急性心衰伴高血容量，血肌酐≥1.5mg/dl或口服呋塞米80mg无效两个条件，在住院后12h内、运用静脉利尿剂前开始血液净化医治，即能安全有效地减轻患者高容量负荷，缩短患者平均住院天数及减少再住院率。RAPID-CHF临床试验也视察到了类似结果，24h净超滤清除量(4650m1)与常规医治清除量(2838m1)比较差异有统计学意义(P=0.001)，且48h内超滤呼吸困难和心衰症状明显改良。但超滤能否改善心肾综合征患者的肾功能和生存率，目前还没有定论。美国国立卫生研究院资助的超滤技术医治急性失代偿性心衰和心肾综合征患者的有效性研究(CARRESS-HF)，将ADHF、WRF和延续超负荷的患者随机分为超滤组和阶梯药物医治组，结果显示主要终点(96h后血清肌酐的变化)和次要终点(体质量变化)在两组间差异无统计学意义。CARRESS-HF研究表明超滤对急性心肾综合征患者医治其实不优于阶梯药物医治。而且必须注意的是，超滤时血管内血容量的移除率不能超过毛细血管再充盈率，由于这可能进一步激活RAAS、致使低血压和肾损伤。无论是住院或门诊患者，反复超滤的获益其实不明确。对静脉通路不佳、血液高凝状态、低血压、晚期肾疾病、心源性休克和那些需要正性肌力药物保持的患者，一般不适用于超滤医治。因此，目前指南推荐超滤医治仅用于对初始药物医治无反应的患者。
综上所述，随着临床研究的进展和经验的积累，对心衰患者液体潴留的医治和利尿剂抵抗已有相应的措施，但具体的临床案例，还需根据病人具体的情况进行分析和选择。另外，即便是同一个病人，在心衰发展的不同阶段，其医治策略也会随时变化。因此，临床医生需充分掌握以上利尿剂抵抗产生的缘由及防治策略，以便为慷患者提供个性化的医治。
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