在介绍维利西呱之前，需要交代L-ARG-NO-sGC-cGMP信号通路的生理作用。
生理情况下，NO是细胞内气体信使分子，由L-精氨酸（L-ARG）在NOS催化下生成，广泛分布于细胞浆中，通过弥散方式激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），转换GTP生成环磷酸鸟苷（cGMP）而发挥各种生物学效应，如血管舒张、抑制凋亡、减缓病理性重构等。
sGC是含有血红素的金属蛋白酶，有两种不同氧化还原状态：NO敏感的还原态（亚铁）与NO不敏感的氧化态（三价铁）sGC。在许多病理生理情况下，还原态sGC被活性氧类物质氧化为三价铁状态，或者失掉亚铁血红素，可见于心力衰竭、肺动脉高压、高血压、动脉粥样硬化、缺血/再灌注损伤等情况。另外，在心衰发生情况下，心肌组织中NO合成减少而降解加快，导致体循环及肺循环小血管张力增加，增加心脏的前后负荷而加重心衰进程。因此sGC活性调节可以对心衰病程发挥治疗作用。sGC活性调节剂可分为sGC激动剂（stimulator）和sGC激活剂（activator）。
sGC激动剂（stimulator）能够稳定还原态sGC中的亚硝酸基亚铁血红素，与NO产生很好的协同性。而sGC激活剂（activator）能结合sGC中空缺的亚铁血红素结合位点或替代无功能的亚铁血红素，仅使其对NO结合力增强;在某些情况下，sGC激活剂也能保护sGC免于蛋白酶体的降解作用（图1）。
图1：可溶性鸟苷酸环化酶(Solubleguanylatecyclase,sGC)激动剂与激活剂的作用途径。StaschJP,etal.Circulation.May24;(20):-73.
维利西呱（Vericiguat）是一种口服的sGC激动剂(stimulator)，通过一个与一氧化氮无关的结合位点直接刺激可溶性鸟苷环化酶；并稳定一氧化氮与结合位点的结合，使sGC对内源性一氧化氮敏感。通过增强L-ARG-NO-sGC-cGMP信号通路，改善心肌和血管功能，预防甚至逆转左心室肥厚和纤维化，减缓心室重构，并通过全身和肺血管舒张减少心室后负荷，籍由上述机制发挥心衰治疗作用。
年SOCRATES-REDUCED研究公布。该研究纳入例HFrEF患者（4周内出现过慢性心衰恶化事件），随机分组至安慰剂或4种剂量的口服维利西呱（1.25mg/d、2.5mg/d、5mg/d或10mg/d）治疗组，治疗12周时，NT-proBNP水平变化组间差异不明显。但是次要分析显示，剂量越大，NT-pro-BNP降低越多。
年公布的SOCRATES-PRESERVED研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、IIb期临床研究，共纳入例HFpEF（LVEF≥45%）患者，随机分组至维利西呱（1.25mg/d、2.5md/d、5mg/d、10mg/d）或安慰机组，治疗12周，结果显示维利西呱未显著改变logNT-proBNP或左房容积。但是10mg/d治疗组KCCQ生活质量评分显著改善。
年3月VICTORIA研究结果公布。VICTORIA研究是一项关于维利西呱对射血分数降低的心力衰竭患者的全球研究，评估了在例接受了最佳指南性药物治疗的HFrEF患者中，维利西呱在降低心血管死亡或心力衰竭复合终点方面是否优于安慰剂。与安慰剂组相比，维利西呱组因心血管原因死亡或首次住院治疗心衰的发生率减少10％；心衰住院（首次和复发事件）显著减少；全因死亡或因心衰住院复合终点显著减少；而全因死亡率无统计学差异；维利西呱组症状性低血压和晕厥发生率高于安慰剂组，但无统计学差异；在沙库巴曲缬沙坦治疗基础上，添加维利西呱没有明显获益。
VICTORIA研究结果显示了维利西呱的有效性和安全性，为恶性心衰患者提供了新的治疗途径，对病情恶化的HFrEF心衰患者长期药物治疗带来了新的期望与曙光，也开辟了心血管病药物治疗的新道路。
参考文献：
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