照日格图
《NEJM医学前沿》顾问；NEJM编委（-）
编者按：周日刊登的照日格图专栏，主要围绕医学论文的写作和临床研究的设计、执行等话题，并穿插医学趣谈。
在上一篇文章（《回顾性病例系列研究：选题、设计、实施和论文撰写（3）》）中，我们已经看到了方医师对于他选定的课题“房性期前收缩的治疗和心房颤动的预防”进行设计的初步考虑，重点是应当选用什么样的主要结局，硬指标还是软指标？他认为应当选用软指标作为主要结局，因为研究的疾病房性早搏本身并没有生命危险，不宜用死亡率、生存率、生存期这类硬指标或结局。因此他选定24小时内房性早搏的次数作为主要结局，并且还选定了5项次要结局（如上篇文章所讲，多个次要结局仅对样本量较大时适用），看起来都是比较合理和可行的。下一步设计还要考虑一些具体问题，包括各患者主要结局和次要结局的最终记录时间和方式，以及随访观察的时间长度和观察的主要内容等。方医生对于三种试验药物治疗房性早搏的疗程问题产生了疑问。他觉得将每种药物的疗程定为至少5天似乎太短。通过查阅文献、参考同事们的意见和经验，决定对疗程做一点修改，改为每种药物至少用药14天。他的思路中还包括了其他一些具体问题，例如主要终点评价的时间、次数和方式。对于这类具体问题，如果事先不作具体规定，在收集数据时，会出现麻烦。如果是前瞻性研究，对这些问题都应做出明确规定，例如在开始用药后多长时间做主要和次要结局的评价。而评价时间与治疗措施显著起效的时间长短有关。当然在这方面个体差异可能很大。对于一项回顾性研究，不同患者的观察截止时间难以完全相同或相似。1.对于主要结局评价的时间，需要考虑的因素是：方医生要了解采用的治疗措施一般在开始治疗后多长时间治疗作用最强。临床医师们的一般印象是，有的患者在治疗开始后几天就出现明显疗效，但有些患者在用药2周甚至更长时间后才能看到疗效。当然也有的患者在用药后数周也没有明显的疗效。方医生觉得用药后每周做一次Holter动态心电图检查，记录24小时内房性早搏的次数，以变化最显著的那一次的数据作为组间比较的数据。2.次要结局中有房性早搏的发源问题，是从单源性转化为多源性，还是从多源性转化为单源性。对此都应有心电图的证据。评价的频率也是大致每周一次。3.其他次要结局还有房性早搏转化或并发房颤，评价时间也应当与Holter检查的时间一致。但这一项次要结局和另一个次要结局（房性早搏并发室性早搏或短暂性室性心动过速）不用Holter检查也能发现。用普通心电图或微型随身携带式单导联心电图，在出现症状时做心电图检查，也有可能查出。虽然微型单导心电图还没有普及，但应当允许患者用该方法进行心电监测。如果用这种单导联便携式心电图记录仪，需要患者提供图形文件。这里还应当特别注意的是，房性早搏患者如果在基线时就有短暂性房性心动过速或伴有室性早搏，应特别注意记录治疗后房性早搏以及原有的伴随异常是否消失或者更加频繁地出现，等等。其他需要注意收集的项目，应当包括可能与安全性相关的症状、体征、实验室检查及其他检查，如电生理、影像学（含超声、核医学等）检查项目。方医生想到，在这方面需要考虑的内容很多，而且不同药物的副作用和不良反应存在差异。针对药物不良反应或副作用的常规实验室检查项目1）“三大常规”，即血、尿、粪便常规检查，其结果有可能提供关于药物不良反应的重要线索。例如基线检查结果正常，但在病程中，特别是在治疗过程中及治疗后出现蛋白尿，血尿，尿中出现管型等，有可能反映肾损伤；白细胞总数明显减少，中性粒细胞也显著减少，有可能反映骨髓抑制。2）血液生化（全套），很重要，应包含反映肝、肾、心脏功能的生化检测项目。对肝脏而言，肝酶（血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶）明显升高、血清胆红素也升高，白蛋白降低，很可能提示肝损伤。肌酐、肌酐清除率、尿素氮、估算的肾小球滤过率等的明显异常往往反映肾损害及其程度。心肌酶（天冬氨酸转氨酶、肌酸激酶及同功酶、α-羟丁酸脱氢酶）和肌钙蛋白等结合心电图和其他检查，可反映心肌是否受损。因此，以上这些项目相关的数据都要查找、记录。3）药物特异性不良反应相关的检测项目。方医生将要进行的回顾性研究中，房性早搏治疗的药物是以下三种药：β受体阻滞剂、胺碘酮和普罗帕酮。以下分别复习一下这三种药各自特异的常见不良反应类型。a）β受体阻滞剂。实验室检查异常相对少，但各个器官系统的症状比较多。心血管系统本身经常出现的症状体征或心电图改变有：心动过缓，往往是窦性心动过缓，但也可能出现传导阻滞造成的心动过缓。可出现心悸、疲劳、头痛、头晕；胸痛、体重增加、睡眠障碍、感觉异常、记忆障碍、精神错乱；哮喘患者发生支气管痉挛发作（哮喘发作）；血小板减少、肌肉痛性痉挛，等等。b）胺碘酮。角膜微沉积造成视物有晕轮、畏光、干眼、视物模糊；皮肤淡紫色色素沉着、皮疹；甲状腺不良反应，如T4升高，但不一定有甲状腺功能异常的临床表现、T3水平正常或略下降，但也可出现甲状腺功能减退或亢进的临床表现[1]；乏力、震颤、不自主运动、谵妄、幻觉；心动过缓、充血性心力衰竭、低血压、传导异常等等。该药长期使用可能产生严重蓄积毒性[2]。c）普罗帕酮。常见不良反应有心悸、胸痛、水肿、焦虑、呼吸困难；心绞痛、心搏停止、束支传导阻滞、心律失常、充血性心力衰竭恶化[3]、低血压、肝肿大、心衰、呼吸衰竭，等等。如果患者的病历记录中有以上这些表现，收集数据时要特别注意记录。为了不至于遗漏，应当将这些常见、相对常见及罕见的不良反应都包含在病例记录表中。统计学分析方医生还特别考虑了统计学分析的问题。在与统计学专家谈本研究可能涉及的统计学问题之前，他想先自已先初步考虑一下相关问题。因为这项研究是回顾性病例系列研究，不存在样本量的计算问题，也不必考虑统计学功效问题。首先要明确研究中出现的数据或资料的表达方式。这项回顾性研究既有计数资料（categoricaldata），也有计量资料（continuousdata）。计数和计量资料都可用比例或百分率/均数以及95%置信区间（95%confidenceinterval，CI）表示，而对于正态分布的计量资料还可用均数加减标准差（mean±SD）或标准误（mean±SE），对于非正态分布则可用中位数和四分位距。（未完，待续）参考文献1.DanziS,KleinI.Amiodarone-inducedthyroiddysfunction.JIntensiveCareMed;30:-85.
2.CorradoD,LinkMS,CalkinsH.Arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy.NEnglJMed;:61-72.
3.Funck-BrentanoC,KroemerHK,LeeJT,RodenDM.Propafenone.NEnglJMed;:-25.
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