摘要
背景：在患有2型糖尿病的患者中，钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可能通过不依赖葡萄糖的机制降低因心力衰竭而首次住院的风险。不论是否合并2型糖尿病，SGLT2抑制剂对射血分数降低的心力衰竭患者的治疗效果还需要更多数据来支持。
方法：在这项3期安慰剂对照试验中，我们随机将名纽约心脏协会功能分级为Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ级且射血分数≤40%的心力衰竭患者分配至接受达格列净治疗组（剂量为10mg每天一次）或安慰剂组。主要结局指标是出现心力衰竭加重或复杂的合并症（心力衰竭导致的住院或急诊治疗）或心血管源性死亡。
结果：在18.2个月的中位随访时间内，达格列净组的例患者中有例（16.3%）发生了主要结局事件，安慰剂组的例中→02例（21.2%）发生了主要结局事件（危险比：0.74；95%CI：0.65-0.85；p＜0.）达格列净治疗组中的首次心力衰竭相关的不良事件发生在例患者中（10.0%），在安慰剂组中有例患者（13.7%）发生了这一情况（危险比：0.70；95%CI，0.59-0.83）。达格列净治疗组有例患者死于心血管相关原因（9.6），而安慰剂治疗组由例（11.5%）（危险比：0.82；95%CI：0.69-0.98）。在治疗组和对照组中，任何原因引起的死亡分别为例（11.6%）和例（13.9%）（危险比：0.83；95%CI：0.71-0.97）。上述情况在糖尿病患者与非糖尿病患者差异无统计学意义。治疗组之间与血容量不足、肾功能不全和低血糖有关的不良事件发生率差异无统计学意义。
结论：在射血分数降低的心力衰竭患者中，为了是否存在糖尿病，接受达格列净治疗的患者心衰加重或因心血管原因死亡的风险均低于接受安慰剂治疗的患者。
前言
涉及2型糖尿病患者的大型临床试验表明：钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可降低上述患者因心衰而住院的风险。这些试验中的大多数患者在入组时都未发生心力衰竭，因此使用SGLT2抑制剂治疗的益处在很大程度上在对于心力衰竭预防作用。在随机分组后的早期阶段，我们能够观察到上述患者因心力衰竭而导致的住院率的降低，这提示降糖疗法在心血管治疗方面的益处的机制在不同人群有所不同。除了利尿和相关的血液动力学作用外，SGLT2抑制剂在心肌代谢、离子转运蛋白、纤维化、脂肪因子和血管功能等方面的影响逐渐被提及。
上述作用（包括对肾功能的保护在内）可能对心力衰竭的患者有益，无论是否合并2型糖尿病，但这一效果尚未被证实。因此，我们设计了DAPA-HF（达格列净对于心力衰竭患者不良预后的预防作用）试验，前瞻性地评估达格列净对射血分数降低的心力衰竭患者（无论是否存在糖尿病）治疗的安全性和有效性。
方法
试验设计与审查
纳入人群
纳入标准为：年龄不低于18岁；射血分数＜40%；纽约心脏协会心功能分级为Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ级。同时血浆NT-proBNP≥pg/ml；若在过去12个月内曾因心力衰竭住院，则≥pg/ml。对于心电图检查提示有房扑或者房颤的患者，无论有无因心力衰竭而导致的入院史，NT-proBNP都必须≥pg/ml。
纳入的患者还应当接受心力衰竭相关的设备（植入式心脏复律器或心脏同步治疗或二者皆有）或药物支持治疗。
患有2型糖尿病的患者应当继续接受降糖治疗，但剂量可根据需要进行调整。具体而言，可以减少胰岛素和磺酰脲的剂量，以最大程度较低心电图的风险（例如对于糖化血红蛋白水平＜7%的患者。
排除标准：近期进行心力衰竭相关诊疗；发生与SGLT2抑制剂相关的不良反应；1型糖尿病；低血压或收缩压低于95mmHg；预计肾小球滤过率（eGFR)低于每分钟30ml/1.73m2（或肾功能迅速下降）。
试验流程
所有患者均提供了书面知情同意书，并进入为期14天的筛选期，在此期间由研究者审查是否满足纳入和排除标准，并收集了患者的基线信息。随后，根据随机化方案将患者随机分配至接受达格列净（剂量为每天一次10mg）治疗组或对照组，并使用平衡模块以确保二者的比例大约为1:1。
筛查时根据下列标准来明确2型糖尿病的诊断：既往诊断明确或糖化血红蛋白水平≥6.5%（≥48mmol/mol），并以此进行随机分组。
在随机分组后的第14天和60天对患者进行评估，重点在于评估心力衰竭的严重程度、容量状态、不良事件的发生率、肾功能及血钾水平。此外，计划在4个月后每隔4个月进行一次额外的临床探访。在本试验的计划书中提供了完整的评估时间表。如果纳入患者发生妊娠或糖尿病酮症酸中毒，则应立即停用达格列净或安慰剂。如果eGFR急剧下降、血容量减少或低血压的情况发生，则相应药物的剂量应当减少（达帕格列净或安慰剂每天5mg)或暂时停药，随后在上述情况好转并经过充分评估后可增加剂量或重新开始治疗。
结局
主要结局指标是出现心力衰竭加重或复杂的合并症。心力衰竭加重定义为由心力衰竭导致的计划外的住院或急诊治疗。
次要结局指标主要为因心力衰竭或心血管相关死亡而导致的住院。其他还包括因心力衰竭（包括再次入院）和心血管相关死亡的总住院次数；堪萨斯城心肌病问卷的总症状评分从入组到8个月的变化情况，该评分从0到进行评分，评分越高表示症状越少，并且至少改变5分才被认为具有临床意义；肾功能恶化的综合征（定义为eGFR持续下降50%或更多）、终末期肾脏疾病（定义为至少连续28天eGFR均＜15ml/1.73m2.min-1或持续透析或接受肾脏移植）或肾脏疾病相关的死亡；其他任何原因导致的死亡。预先确定的安全性分析包括严重不良事件，与终止试验治疗相关的不良事件，
