由CaseWesternReserve大学医学院的生理学和生物物理学系副教授JulianE.Stelzer博士领导的研究人员针对药物研发人员寻求简单方法来改善心力衰竭病人心输出量这一问题，发现了一种新的靶点。最近的一项研究发表在ScienceAdvances，研究者避开复杂的细胞信号通路，通过直接针对特异表达蛋白质，帮助心脏肌肉收缩。这个小组发现修饰肌球蛋白结合蛋白C(MyBP-C)中的一种蛋白质，可以显著提高实验小鼠的心脏输出，从而提供了这种蛋白质可以专门针对人类调节心脏功能的第一个证据。
该蛋白被发现存在于心肌细胞中，通常包含了三个磷酸化基团结合位点。磷酸基连接时，磷酸化蛋白质有助于心脏收缩更有力的应对压力。但是，研究人员想要知道具体的哪三个磷酸化位点对于加强心脏的泵送能力最有效果，希望它们能够直接针对改善心功能，而不是参与复杂的蛋白级联应激反应。
“MyBP-C的磷酸化提高心肌细胞的收缩率和程度，还在整个心脏转换水平加强左心室压力转换的收缩期和最终心输出量”Stelzer说，“我们发现在直接靶向于MyBP-C上的位丝氨酸残基，可以直接提高心脏泵血功能的速度和规模，大量心力衰竭的病人将受益于此。”
Stelzer通过在特定的氨基酸磷酸化位点修饰MyBP-C，建立了转基因小鼠，用来进一步确认该蛋白重要的结合位点。只有位丝氨酸残基，与它们其他磷酸化附着位点不变的小鼠不能保持适当的收缩压力来对应特定的压力。类似于人类的心力衰竭经验，小鼠经历了一个危险的减少血液供应它们外部组织的过程。实验表明，位丝氨酸残基结合位点对于保持其核心力和压力是特别重要的。对于药物开发人员所感兴趣的提高心输出量来说，MyBP-C上的位丝氨酸残基可能是主要的氨基酸目标靶点。
这项研究也在分子基础上解释了心脏如何应对压力。磷酸基通过一种叫做蛋白激酶A或者PKA的酶被添加到MyBP-C，在这项新的研究中，团队把目光聚集在MyBP-C上的PKA-介导磷酸基附件的特定位置，以及每个位点对心功能的贡献。
“我们发现仅仅预防位丝氨酸残基磷酸化所产生的影响，就相当于在MyBP-C中预防所有的三种PKA磷酸化位点磷酸化所产生的影响力，这些表明位丝氨酸残基在MyBP-C中作为主要的PKA磷酸化分子靶点对于心脏肌肉收缩的作用。”该研究的第一作者和CaseWesternReserve大学医学院生理学和生物物理学系博士后学者，博士RanganathMamidi解释到。
与此同时，研究人员还在其他几个模型中展示了他们的研究结果，包括离体的心肌纤维和完整的小鼠心脏。“在完整的心脏中，位丝氨酸残基磷酸化增加了压力发展的速度和规模，因此影响心输出量，但是这种影响在改良的MyBP-C蛋白位丝氨酸残基小鼠中是无效的”Mamidi说，因此，我们的研究确定了压力信号可以调节体内心输出量这样一个重要的目标。
Stelzer建议了可以帮助磷酸分子绑定到MyBP-C蛋白位丝氨酸残基的药物，能够明显改善心力衰竭患者的心输出量，适当减少泵送能力。研究人员表示，“现在MyBP-C蛋白的位丝氨酸残基已经被确定为一个可以促进心脏功能的分子靶点，接下来的工作计划是设计可以在人类完整心脏中能够引起类似功能影响的小分子。”
原文链接：
Cardiacmyosinbindingprotein-CSerphosphorylationregulatescardiacβ-adrenergicreserveScienceAdvances10Mar:DOI:10./sciadv.
?作为小分子抑制剂领域的专业品牌，药渡API库目前有余种专业品质的药物活性化合物对照品，涵盖众多热门靶点及各信号通路；另有包含14万余种化合物的药物高通量筛选HitLibrary，并支持基于结构的药物检索。如您在药物研发过程中需要相应信号通路的抑制剂/激活剂，或高质量HitLibrary进行初筛，请随时与我们联系。
赞赏
