摘要：临床上根据左心室射血分数将心力衰竭分为射血分数降低心力衰竭(HFrEF)和射血分数保留心力衰竭(HFpEF)。目前，对于HFpEF仍无证据证实存在有效的特异治疗药物或方法。本文主要综述HFpEF治疗药物的研究进展，以期为临床治疗提供参考。
关键词：射血分数保留心力衰(HFpEF)；药物治疗；非甾体盐皮质激素受体拮
抗剂
心力衰竭(HF)是指由心脏结构或功能异常导致心室收缩或舒张能力受损进而引起一系列病理生理变化的临床综合征。目前，临床上根据左心室射血分数将HF分为射血分数降低心力衰竭(HFrEF)和射血分数保留心力衰竭(HFpEF)[1]。在过去的近三十年中，HFrEF治疗稳步前进，出现了多次范式转变。最初，两类一线药物地高辛和利尿剂被证实对降低死亡率无益。随后，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、β受体阻断剂、醛固酮拮抗剂和心脏装置依次成为HFrEF患者治疗的重要手段[2]。然而，目前尚无足够临床研究证据证实存在针对HFpEF有效的特异性治疗方法和药物。本文主要综述HFpEF治疗药物的现状，以供临床治疗参考。
1传统心力衰竭治疗药物
1.1β受体阻断剂
大量的循证医学证据显示，β受体阻断剂可使HFrEF患者收益。但尚不清楚是否也能使HFpEF患者同样获益。一项针对应用β受体阻断剂治疗老年HF患者的研究，依照左心室射血分数将所有入选患者分为HFpEF和HFrEF，两组患者均接受β受体阻断剂治疗。逐渐增加β受体阻断剂的剂量，直到最大耐受剂量，随访12周。结果显示，HFpEF和HFrEF患者均可以同样达到降低心率和改善纽约心功能分级(NYHA)的治疗效果，但HFpEF患者达标所需的时间较长，且与β受体阻断剂治疗相关的不良反应发生率较高[3]。
Lund等[4]进行了一项倾向评分匹配队列研究，旨在验证β受体阻断剂是否能降低HFpEF患者全因死亡率。该研究所采样的例患者中包含例HFpEF患者。从所有入选HFpEF患者中选取例患者，并根据年龄及倾向性得分、按2∶1的比例进行分组，其中，例患者接受β受体阻断剂治疗，例患者未接受治疗。对所有患者进行随访。结果显示，治疗组和未治疗组的HFpEF患者1年生存率分别为80%和79%，5年生存率分别为45%和42%，分别有例(41%)和例(45%)患者死亡(HR＝0.93，95%CI：0.～0.)。该结果提示，β受体阻断剂的应用并未能显著降低患者全因死亡率。
1.2醛固酮受体拮抗剂
一项名为醛固酮受体拮抗剂治疗心功能不全的心力衰竭(TOPCAT)研究，纳入来自6个国家共例HFpEF患者(年龄＞50岁)。所有入选患者随机分为螺内酯组(例)及安慰剂组(例)，分别给予螺内酯及安慰剂治疗。螺内酯剂量逐步增加至30～45mg/d，平均随访时间为3.3年。研究以心血管死亡、心搏骤停或因HF住院为主要终点事件。结果显示，螺内酯组和安慰剂组的主要终点事件发生率分别为18.6%和20.4%，心血管死亡率分别为9.3%和10.2%，心搏骤停发生率均＜1.0%，因HF住院发生率则分别为12.0%和14.2%(P＜0.05)。在不良反应方面，螺内酯组高钾血症较多，安慰剂组低钾血症较多，除上述情况外其他不良事件无显著差异[5]。该研究提示HFpEF患者使用醛固酮受体拮抗剂螺内酯治疗可显著减少因HF住院的发生率，但未能减少临床其他主要终点事件的发生。
1.3硝酸酯类药物
Rdfild等[6]进行了一项多中心、双盲、交叉研究。所有入选的例HFpEF患者被随机分组后，分别先接受6周剂量递增方案的单硝酸异山梨酯(从30mg至60mg再至mg，一日1次)或安慰剂治疗，随后交叉到另一组治疗6周。结果显示，与安慰剂组相比，接受mg剂量的单硝酸异山梨酯组，日常活动改善不显著(P＞0.05)，且日活动时间显著减少(-0.30h，P＜0.05)。在所有的剂量方案中，单硝酸异山梨酯组的活性明显低于安慰剂组(P＜0.05)。随着单硝酸异山梨酯剂量的增加，患者活动水平逐步显著下降，但安慰剂组并未出现类似现象。6分钟步行距离、生活质量分数及N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平组间比较结果均无显著差异(P＞0.05)。上述研究结果不支持应用单硝酸异山梨酯治疗HFpEF，原因在于应用单硝酸异山梨酯期间患者体力下降，生活质量并未能得到很好改善。
2新型心力衰竭治疗药物
2.1重组人松弛素-2(srlaxin)
松弛素是一种人体自然产生的肽类，妊娠期正常分泌的激素；妊娠9个月时增加，其血浆浓度可达0.8～1.6ng/ml。因为其可使妊娠妇女趾骨韧带松弛，所以命名为松弛素[7]。srlaxin是一种人类内源性肽(松弛素-2)重组药物，包括了一系列通过G蛋白偶联受体发挥作用的肽类。松弛素水平升高能够增加肾血浆流量及肾小球滤过率，减弱肾脏血管对血管紧张素Ⅱ的反应，增加心输出量，降低系统血管阻力。通过一氧化氮合酶、血管内皮生长因子通路、基质金属蛋白酶及内皮素受体β的激活均可调节血管舒张[8]。
日本进行的一项随机对照研究显示，急性HF患者接受srlaxin治疗，剂量为一日10μg/kg及30μg/kg，连续静脉滴注48h，所有患者均无不良反应发生、耐受性好[9]。另一项在日本健康志愿者中进行的研究显示，健康志愿者接受剂量分别为一日10、30和μg/kg的srlaxin连续静脉滴注48h，观察发现，srlaxin通过静脉进入人体后，血药浓度快速升高，4h达到稳态，之后血药浓度快速下降，且血药浓度与给药剂量呈正相关[10]。
RELAX-AHF研究入选了例发病未超过16h的急性HF患者，入选者分成srlaxin组和对照组，其中srlaxin组给予一日30μg/kg连续静脉滴注48h。结果发现，srlaxin可以显著改善症状，减轻HF的恶化程度，缩短急性HF患者的住院时间，且患者的生存期延长了d[11]。此外，srlaxin可以显著缓解HFpEF和HFrEF患者急性呼吸困难症状[12]。Flkr等[13]研究发现，srlaxin可以降低其他疾病相关心血管死亡和猝死发生率，但对HF死亡和非心血管死亡无明显影响。另据报道两项进一步评价srlaxin对急性HF患者的作用的Ⅲ期临床研究RELAX-AHF-2和RELAX-AHF-ASIA正在进行，有待相关结果的公布[14]。
2.2血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂
血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)是目前最具潜力的HF治疗药物。脑啡肽酶是负责降解利钠肽的重要生物酶，因此ARNI能够在抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统有害作用的同时增强利钠肽的有利作用。Entrsto是首个开发的ARNI药物，该药由缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂sacubitril组成，sacubitril可水解为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ[15]。
PARAMOUNT研究入选例HFpEF患者，随机分组接受Entrsto(每次mg，一日2次)与缬沙坦(每次mg，一日2次)治疗。主要终点是干预12周时的NT-proBNP变化。结果显示，在第12周时，与缬沙坦相比，Entrsto可显著降低患者NT-proBNP，且在患有糖尿病的患者中该优势更为显著。但患者是否罹患糖尿病并不影响Entrsto对左心房大小、NYHA分级的改善情况。此外还发现，在研究进行到第36周时，Entrsto可显著改善左心房大小及NYHA分级[16]。
2.3非甾体盐皮质激素受体拮抗剂
醛固酮信号通路激活是HF患者发生不良心血管重构的重要原因。目前已知盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)在降低HF患者死亡率方面具有一定的疗效。因此，MRA也得到了很多HF治疗指南的Ⅰ级推荐。现已获批的两种甾体MRA可引起男性乳房发育症、高钾血症及肾功能损害等不良反应，临床应用受到限制[17]。
finrnon是首个进入临床研究的非甾体MRA，与螺内酯相比有较高的盐皮质激素受体(MR)选择性，与依普利酮相比有较强的MR结合力。finrnon与MR的高选择性和强结合力可以降低高血钾症和肾功能不全的发生率，对HF的治疗具有更高的安全性[18]。Kolkhof等[19]通过大鼠模型观察finrnon在体内的分布情况及对心、肾等脏器保护作用。结果显示，finrnon可均匀分布在心脏和肾脏；在不发生高钾血症的情况下可以减少心脏肥厚、降低血浆利钠肽浓度和减少蛋白尿，对心、肾具有保护作用。Millr等[20]回顾分析了3项随机对照研究。结果发现，MRA不仅可以显著降低HFpEF患者因HF而住院的风险，同时还可以降低高危患者心血管死亡风险。
3药物治疗注意事项
HFpEF是由左室舒张期主动松弛能力受损和心肌顺应性降低导致舒张期充盈受限、心搏量减少、左室舒张期末压增高而发生的HF。目前，作为一种与HFrEF不同的HF类型，HFpEF受到心血管临床的北京白癜风专科医院那里最好白癜风
