心力衰竭（心衰）在药物治疗方面也具有明显的性别差异，主要体现在以下两个方面：一方面，由于女性和男性在生物学特性及社会学属性方面存在差异，导致女性和男性在药代动力学（pharmacokinetics,PK）和药效动力学（pharmacodynamics,PD）以及对药物治疗的依从性和反应性方面存在差异；另一方面，目前多数有关心衰药物治疗的临床试验中纳入女性患者较男性患者少，有关目前指南推荐的心衰标准治疗药物在女性患者中有效性和安全性的信息相对缺乏。因此，本文将汇总既往研究结果，阐述心衰药物治疗的性别差异。
1.药代动力学和药效动力学
（PK/PD）方面的性别差异
药代动力学（PK）和药效动力学（PD）是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程，前者着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其消除的动力学过程；后者描述药物对机体的作用，即药物效应随着时间和浓度而变化的动力学过程[1-2]。药物吸收（absorption）受胃酸分泌、胃排空、胃肠道血流量及粘膜面积等因素影响，尽管女性和男性在上述机制方面存在差异，但是对于药物吸收的影响并不显著。药物分布（distribution）受身体成分、血浆容量、血浆结合蛋白及器官血流量等因素影响。与男性比较，女性体质量较小、血浆容量、器官血流量较小，外周血管分布容积较小，因此，药物的分布容积较小，药物的血浆游离水平较高。此外，由于女性体脂成分比例较男性高，脂溶性药物的分布容积较大，而水溶性药物的分布容积较小，导致脂溶性药物（例如：胺碘酮）起效快、作用持续时间长。此外，性激素（主要是雌激素）影响血浆结合蛋白浓度，影响药物的血浆游离水平，这对于血浆结合度高的药物（例如：华法林）影响更大。药物代谢（metabolism）受肝血流量、肝脏I相代谢和II相代谢酶活性等因素影响。与男性相比，女性肝血流量较小，肝内流转运较少，参与I相代谢的酶（主要是细胞色素P同工酶，又称CYP同工酶）表达较少或活性较低，参与II相代谢的酶（包括葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶和甲基转移酶等）活性较低，影响心衰药物的代谢。药物排泄（excretion）和清除（clearance）可以通过肾脏排泄、胆汁排泄及肠道排泄。与男性相比，女性肾血流量较小，肾小球滤过率（GFR）较低，肾小管分泌和重吸收较少，导致药物清除减少，血浆药物浓度增高。此外，即使在相同的血药浓度情况下，由于药物作用受体数量及结合力的性别差异，也会导致女性对某些药物治疗更加敏感，例如：β受体阻滞剂，即使在相同剂量下，女性心率和血压的下降更明显[3]。目前，有关女性不同生理周期（月经期、妊娠期、哺乳期、绝经期等）对药物PK/PD及疗效影响的研究较少。2.心力衰竭药物治疗
临床试验的性别差异
目前心衰药物治疗已经取得了重大进展，显著改善了心衰患者预后，尤其是射血分数降低的心衰（HFrEF）。但是，既往HFrEF药物临床试验中纳入女性患者较少，多数研究中女性比例为20%~30%（表1），女性患者的代表性相对不足。在射血分数保留的心衰（HFpEF）临床研究中，女性患者的比例可达40%~60%[4-5]。表1部分已经发表的心力衰竭药物临床试验汇总备注：ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂，ARB：血管紧张素受体拮抗剂，ARNI：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，BB：β受体阻滞剂，SGLT2i：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，HFrEF：射血分数降低的心衰，HFpEF：射血分数保留的心衰3.心力衰竭标准治疗药物
有效性的性别差异
目前关于心衰治疗药物的性别差异主要是通过对既往临床研究的亚组分析（subgroupanalysis）或事后分析（posthocanalysis），统计效能可能相对不足；也有针对个体数据的荟萃分析（metaanalysis）或汇总分析（pooledanalysis）。此外，心衰治疗药物的性别差异可能也受到心衰类型（HFrEF或HFpEF）的影响。在HFrEF患者中，一项纳入5项ACEI研究的个体数据（男性例，女性例）的系统评价结果显示，男性患者应用ACEI可以降低病死率，而女性患者无生存获益，其比值比OR（95%可信区间CI）分别为0.79（0.72~0.87）和0.85（0.71~1.02）[6]。另一项纳入6项ACEI研究的荟萃分析（男性例，女性例）得出类似结论，男性和女性的相对风险比RR（95%CI）分别为0.82（0.74~0.90）和0.92（0.81~1.04）[7]。但是，新近的一项队列研究（男性例，女性例）显示，与安慰剂相比，男性和女性患者使用ACEI均有明显的生存获益，其校正的风险比HR（95%CI）分别为0.71（0.67~0.75）和0.80（0.76~0.85）[8]。关于β受体阻滞剂在HFrEF患者中的治疗获益，US-Carvedilol研究（卡维地洛）和CIBIS-II研究（比索洛尔）亚组分析得出类似结论，女性和男性患者应用卡维地洛或比索洛尔均能降低病死率，且女性患者获益更大。但MERIT-HF研究（琥珀酸美托洛尔）和COPERNICUS研究（卡维地洛）亚组分析显示，男性患者使用琥珀酸美托洛尔和卡维地洛能够显著降低病死率，而女性患者无生存获益。针对上述4项研究的荟萃分析（男性例，女性例）显示，男性和女性患者应用β受体阻滞剂均能显著降低病死率，其RR（95%CI）分别为0.66（0.59~0.75）和0.63（0.44~0.91）[7]。新近，一项包含11个随机对照研究（男性例，女性例）个体患者数据的荟萃分析结果显示，女性和男性患者使用β受体阻滞剂的全因死亡率相当[9]。关于血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在HFrEF患者中的应用，ELITEII研究（氯沙坦）和CHARM研究（坎地沙坦）显示，男性和女性患者应用ARB具有类似的生存获益。但Val-HeFT研究（缬沙坦）亚组分析显示，只有男性患者应用缬沙坦有生存获益，女性患者无生存获益。一项基于人群的研究显示，在女性心衰患者中，应用ARB较ACEI有更大的生存获益，其校正的HR（95%CI）为0.69（0.59~0.80），而男性患者使用ACEI和ARB的获益相当，其校正的HR（95%CI）为1.10（0.95~1.30）[10]。新近一项前瞻性观察性队列研究发现，女性HFrEF患者使用指南推荐的β受体阻滞剂靶剂量的50%~60%，或ACEI/ARB靶剂量的40%~60%即可达到最大效应——降低30%全因死亡或心衰住院风险，继续增大剂量并不能进一步获益。相反，男性HFrEF患者β受体阻滞剂和ACEI/ARB只有达到%靶剂量才能使全因死亡或心衰住院风险降至最低[11]。该研究结果提示，对女性HFrEF患者，可能只需要使用较低剂量的β受体阻滞剂和ACEI/ARB即可有效。此外，ATLAS研究比较了男性和女性应用低剂量和高剂量赖诺普利对临床结局的影响，发现与女性患者比较，男性患者应用高剂量赖诺普利可以获益。HEAAL研究则比较了男性和女性应用低剂量和高剂量氯沙坦对临床结局的影响，也得出类似结论，即男性患者应用高剂量氯沙坦可以获益。关于醛固酮受体拮抗剂（螺内酯或依普利酮）在HFrEF患者中的应用，尽管EPHESUS研究亚组分析显示，只有女性患者应用依普利酮可以降低病死率，男性无生存获益。但RALES研究和EMPHASIS-HF研究均显示，男性和女性患者应用螺内酯或依普利酮均能显著降低全因病死率。综上，女性和男性HFrEF患者应用ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂均有类似的治疗效果，女性患者应用ARB获益更大，男性患者应用高剂量ACEI或ARB获益更大。关于洋地黄类药物（地高辛）在HFrEF患者中的应用，DIG研究结果显示，应用地高辛可以显著降低心衰住院风险，但亚组分析显示，女性患者应用地高辛死亡风险显著高于男性，可能与女性对地高性耐受性较差相关。SHIFT研究及PARADIGM-HF研究亚组分析显示，男性和女性患者应用If通道阻断剂（伊伐布雷定）和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（沙库巴曲缬沙坦）均可以显著降低心血管原因死亡或（首次）心衰恶化住院的复合终点风险，男性和女性获益相当。DAPA-HF研究的亚组分析结果显示，男性HFrEF患者应用钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（达格列净）可以显著降低心衰住院或心血管原因死亡的复合终点风险，其HR（95%CI）为0.73（0.63~0.85），但女性患者获益不明显，其HR（95%CI）为0.79（0.59~1.06）。关于HFpEF患者，TOPCAT研究分析显示，无论左心室射血分数（LVEF）水平，女性HFpEF患者应用螺内酯均有获益，而男性患者只有在低LVEF时才有获益。新近PARAGON-HF研究结果显示，女性HFpEF患者应用沙库巴曲缬沙坦可以显著降低心血管原因死亡和心衰总住院的复合终点风险达27%，其率比值RR（95%CI）为0.73（0.59~0.90），而男性患者无获益，其RR（95%CI）为1.03（0.85~1.25）。4.心力衰竭标准治疗药物
安全性的性别差异
与男性比较，女性体质量较小、血浆容量及器官血流量较小，因此，药物的分布容积较小，药物的血浆浓度较高。此外，女性肾血流量较小，GFR较低，肾小管分泌和重吸收较少，导致药物清除减少，进一步增加了药物血浆浓度。而且，即使在相同血药浓度情况下，女性对某些药物治疗也更加敏感。因此，女性患者更容易出现药物副作用。研究显示，女性患者发生心衰治疗药物导致的不良反应是男性的2倍[5]。总之，女性和男性心衰患者在标准药物治疗方面存在差异。但是，目前心衰指南并没有区分不同性别患者给予不同的治疗方案或药物剂量。因此，未来需要开展更多大规模前瞻性研究以确定关键临床结局的性别差异，从而给予个体化治疗，改善患者预后。（供稿编辑：邹长虹）参考文献
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